Eficácia e segurança do AD-35 no tratamento de indivíduos com doença de Alzheimer leve a moderada (ROAD)

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ser diagnosticados com DA provável de acordo com os critérios do National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) (2011).
2. Os indivíduos devem ter uma pontuação no Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) de ≥15 e ≤26 na triagem e no início do estudo.
3. Os indivíduos devem ter uma ressonância magnética cerebral (MRI) que seja consistente com um diagnóstico clínico de DA provável.
4. Os indivíduos não deveriam ter recebido tratamento baseado em Aβ ou baseado em tau para DA.
5. Indivíduos que foram previamente tratados com inibidor de acetilcolinesterase (AChEI) ou memantina devem ter estado sem terapia por pelo menos 3 meses antes das avaliações basais. Indivíduos que estão tomando AChEI ou memantina por ≤ 7 dias podem ser considerados para inclusão neste estudo.

6. Para indivíduos que estão recebendo atualmente outros medicamentos prescritos ou de venda livre não excluídos que podem afetar a função cognitiva (por exemplo, antidepressivos não anticolinérgicos, antipsicóticos atípicos, ansiolíticos não benzodiazepínicos, soporíficos, anti-histamínicos anticolinérgicos de ação central, antiespasmódicos anticolinérgicos de ação central ):

   • O tratamento deve estar em uma dose estável por ≥1 mês antes da randomização e durante todo o estudo.
   • O tratamento administrado de forma intermitente e de curto prazo não deve ser administrado dentro de 5 meias-vidas antes da triagem de avaliações neurocognitivas.
7. Os indivíduos devem ser do sexo masculino ou feminino entre 50 e 85 anos de idade (inclusive), na triagem.
8. Indivíduos do sexo feminino devem estar na pós-menopausa por pelo menos 2 anos consecutivos ou cirurgicamente estéreis (laqueadura tubária bilateral, histerectomia ou ooforectomia bilateral) por pelo menos 6 meses antes da triagem.
9. Indivíduos do sexo masculino com parceiros de potencial reprodutivo devem concordar em usar um meio confiável de contracepção (por exemplo, preservativo + espermicida mínimo) durante o estudo e 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
10. Os indivíduos devem ter um cuidador confiável com contato pelo menos 3 vezes por semana (combinação de visitas face a face e contato telefônico aceitável). O cuidador deve ser capaz de supervisionar a adesão do sujeito ao medicamento do estudo e participar da avaliação clínica do sujeito, para fornecer informações significativas ao NPI, ADCS-ADL e CIBIC+.
11. Os sujeitos (ou representantes legalmente autorizados do sujeito e seus cuidadores) devem ser capazes de fornecer consentimento informado.
12. Os indivíduos (e seus cuidadores) devem ser capazes de ler, escrever, falar e entender inglês para garantir a conformidade com os testes cognitivos e os procedimentos da visita de estudo.
13. Os sujeitos (e seus cuidadores) devem estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do protocolo.
14. Os indivíduos devem pesar entre 45 kg e 90 kg (inclusive), na triagem.
15. Os indivíduos devem estar em boa saúde geral na opinião do investigador, com base no histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) em triplicado e valores laboratoriais clínicos.

Critério de exclusão:

1. Falta de acesso venoso periférico.
2. Deficiência não corrigida da visão ou audição que impediria o indivíduo de fazer testes ou indivíduos sem capacidade de se comunicar.
3. Incapacidade de tolerar procedimentos de ressonância magnética ou contraindicação para ressonância magnética, incluindo, entre outros, marca-passos incompatíveis com ressonância magnética; cardioversores desfibriladores implantáveis; implantes cocleares; clipes de aneurisma cerebral; bombas de infusão implantadas; estimuladores de nervos implantados; estilhaços metálicos no olho; outros implantes magnéticos, eletrônicos ou mecânicos; ou qualquer outro histórico clínico ou exame que, na opinião do investigador, represente um risco potencial em combinação com a ressonância magnética.
4. Condição médica grave ou instável que, na opinião do investigador ou patrocinador, interferiria na capacidade do sujeito de concluir as avaliações do estudo.
5. História ou presença de doença vascular clinicamente evidente que pode afetar o cérebro (por exemplo, acidente vascular cerebral, estenose ou placa carotídea ou vertebral clinicamente significativa, aneurisma da aorta, aneurisma intracraniano, hemorragia cerebral, malformação arteriovenosa).
6. História de trauma do sistema nervoso central grave e clinicamente significativo (deficiência neurológica persistente ou dano cerebral estrutural) (por exemplo, contusão cerebral).
7. História ou presença de tumor intracraniano (por exemplo, meningioma, glioma).
8. Presença de infecções que afetam a função cerebral ou história de infecções que resultaram em sequelas neurológicas (por exemplo, sífilis, neuroborreliose, meningite/encefalite viral ou bacteriana, encefalopatia pelo vírus da imunodeficiência humana).
9. História ou presença de distúrbios autoimunes sistêmicos potencialmente causadores de doença neurológica progressiva (por exemplo, esclerose múltipla, lúpus eritematoso, síndrome do anticorpo antifosfolípide, doença de Behçet).

10. Histórico ou presença de doença psiquiátrica diferente da DA que pode afetar a cognição ou impedir a conclusão dos procedimentos do estudo, incluindo, entre outros, transtorno psiquiátrico clinicamente significativo de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-V (DSM-V) (por exemplo, depressão maior, esquizofrenia, transtorno bipolar).

    • Uma história de depressão maior é aceitável se nenhum episódio for relatado nos últimos 5 anos.

11. História ou presença de uma doença neurológica diferente da DA que pode afetar a cognição, incluindo, entre outros, doença de Parkinson, degeneração corticobasal, demência com corpos de Lewy, doença de Creutzfeldt-Jakob, paralisia supranuclear progressiva, degeneração frontotemporal, doença de Huntington, hidrocefalia de pressão normal, e hipóxia.
12. História de convulsões, exceto convulsões febris na infância.
13. História conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou drogas nos últimos 5 anos (critérios do DSM-V).

14. Evidência de malignidades, infecções agudas, insuficiência renal que requer diálise ou outra doença médica instável não relacionada à DA que, na opinião do investigador, impediria a participação do sujeito.

    • Isso não inclui nenhum tipo de câncer (exceto câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado) que não esteja sendo ativamente tratado com medicamentos anticancerígenos ou radioterapia, bem como cânceres considerados de baixa probabilidade de recorrência (com documentação de suporte desta do oncologista assistente, se possível).

15. Histórico ou presença de fibrilação atrial que represente um risco de AVC futuro no julgamento do investigador.
16. Doença cardíaca grave (história de infarto do miocárdio, doença cardíaca congestiva, história de angina pectoris instável, anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa) dentro de 6 meses antes da triagem. Indivíduos com doença arterial periférica não serão excluídos se estiverem estáveis ​​por pelo menos 6 meses antes da triagem.
17. Sinais vitais clinicamente significativos, alterações laboratoriais ou de ECG (por exemplo, frequência cardíaca anormalmente prolongada ou reduzida, arritmias clinicamente significativas, intervalo QT corrigido [QTcF] >450 ms) a critério do investigador. As anormalidades do ECG devem ser confirmadas pelo investigador com base nos resultados da leitura central fornecidos pelo laboratório central de ECG (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]).
18. Os indivíduos não devem ter uma taxa de filtração glomerular estimada <30 mL/min/1,73 m2, na triagem.
19. Função hepática prejudicada, conforme indicado por transaminases > 2 vezes o limite superior do normal ou anormalidades em testes de função sintéticos julgados pelo investigador como clinicamente significativos.
20. Evidência de diabetes mal controlado (hemoglobina glicosilada >8,0%).
21. Presença de siderose superficial do sistema nervoso central, ou >4 micro-hemorragias cerebrais, ou evidência de uma macro-hemorragia cerebral prévia avaliada por RM ponderada em T2* gradiente-recordado-eco (GRE).
22. Presença de patologia vascular cerebral significativa avaliada por ressonância magnética.
23. Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 5 meias-vidas ou 4 semanas antes da triagem, o que for mais longo.
24. Disfunção cognitiva que pode ser devida a medicamentos passados ​​ou atuais (por exemplo, quimioterapia, esteroides).
25. Tratamento com qualquer terapia biológica dentro de 5 meias-vidas ou 3 meses antes da triagem, o que for mais longo, ou qualquer indivíduo que tenha participado de um ensaio de vacinação com Alzheimer Aβ ou tau, a menos que tenha recebido apenas placebo.
26. Tratamento com antidepressivos anticolinérgicos, antipsicóticos típicos ou barbitúricos.

27. Uso crônico de opiáceos, opioides ou benzodiazepínicos:

    • O uso intermitente de curto prazo é permitido, exceto dentro de 5 meias-vidas antes de qualquer avaliação neurocognitiva.

28. Uso ou intenção de usar quaisquer medicamentos/produtos que sejam substratos do citocromo P450 (CYP)3A4 com índices terapêuticos estreitos.
29. Uso ou intenção de usar quaisquer medicamentos/produtos que são conhecidos como fortes indutores/inibidores do CYP3A4 dentro de 7 dias antes da primeira dose e durante todo o período de administração do medicamento em estudo.
30. Consumo de suco de toranja ou produtos contendo toranja dentro de 7 dias antes da primeira dose e durante todo o período de administração do medicamento em estudo.