Eficacia y seguridad de AD-35 en el tratamiento de sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (ROAD)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben ser diagnosticados con EA probable de acuerdo con los criterios del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA) (2011).
2. Los sujetos deben tener una puntuación de ≥15 y ≤26 en el examen del estado mental (Mini-Mental State Examination, MMSE) en la selección y al inicio del estudio.
3. Los sujetos deben tener una resonancia magnética (MRI) cerebral que sea consistente con un diagnóstico clínico de probable EA.
4. Los sujetos no deberían haber recibido un tratamiento basado en Aβ o tau para la EA.
5. Los sujetos que fueron tratados previamente con un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI) o memantina, deben haber estado fuera de la terapia durante al menos 3 meses antes de las evaluaciones iniciales. Los sujetos que hayan estado tomando AChEI o memantina durante ≤7 días pueden ser considerados para participar en este estudio.

6. Para sujetos que actualmente reciben otros medicamentos recetados o de venta libre no excluidos que podrían afectar la función cognitiva (p. ej., antidepresivos no anticolinérgicos, antipsicóticos atípicos, ansiolíticos no benzodiacepínicos, soporíferos, antihistamínicos anticolinérgicos de acción central, antiespasmódicos anticolinérgicos de acción central ):

   • El tratamiento debe ser a una dosis estable durante ≥1 mes antes de la aleatorización y durante la duración del estudio.
   • El tratamiento administrado de forma intermitente y a corto plazo no debe administrarse dentro de las 5 vidas medias anteriores a la selección de evaluaciones neurocognitivas.
7. Los sujetos deben ser hombres o mujeres entre 50 y 85 años de edad (inclusive), en el momento de la selección.
8. Las mujeres deben ser posmenopáusicas durante al menos 2 años consecutivos o estériles quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral, histerectomía u ovariectomía bilateral) durante al menos 6 meses antes de la selección.
9. Los sujetos masculinos con parejas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo confiable (p. ej., condón mínimo + espermicida) durante el estudio y 30 días después de suspender el fármaco del estudio.
10. Los sujetos deben tener un cuidador confiable con contacto al menos 3 veces por semana (se acepta una combinación de visitas cara a cara y contacto telefónico). El cuidador debe poder supervisar el cumplimiento del sujeto con el fármaco del estudio y participar en la evaluación clínica del sujeto, para proporcionar información significativa sobre el NPI, ADCS-ADL y CIBIC+.
11. Los sujetos (o los representantes legalmente autorizados del sujeto y sus cuidadores) deben poder dar su consentimiento informado.
12. Los sujetos (y sus cuidadores) deben poder leer, escribir, hablar y comprender inglés para garantizar el cumplimiento de las pruebas cognitivas y los procedimientos de la visita de estudio.
13. Los sujetos (y sus cuidadores) deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del protocolo.
14. Los sujetos deben pesar entre 45 kg y 90 kg (inclusive) en el momento de la selección.
15. Los sujetos deben gozar de buena salud en general según la opinión del investigador, según su historial médico, examen físico, signos vitales, electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado y valores de laboratorio clínico.

Criterio de exclusión:

1. Falta de acceso venoso periférico.
2. Deterioro no corregido de la visión o la audición que impediría que el sujeto realice pruebas, o sujetos que carezcan de la capacidad de comunicarse.
3. Incapacidad para tolerar procedimientos de MRI o contraindicaciones para MRI, incluidos, entre otros, marcapasos incompatibles con MRI; desfibriladores cardioversores implantables; implantes cocleares; clips para aneurismas cerebrales; bombas de infusión implantadas; estimuladores nerviosos implantados; astillas metálicas en el ojo; otros implantes magnéticos, electrónicos o mecánicos; o cualquier otra historia clínica o resultado de un examen que, a juicio del investigador, supondría un riesgo potencial en combinación con la resonancia magnética.
4. Condición médica grave o inestable que, en opinión del Investigador o el Patrocinador, interferiría con la capacidad del sujeto para completar las evaluaciones del estudio.
5. Antecedentes o presencia de enfermedad vascular clínicamente evidente que afecte potencialmente al cerebro (p. ej., accidente cerebrovascular, estenosis o placa carotídea o vertebral clínicamente significativa, aneurisma aórtico, aneurisma intracraneal, hemorragia cerebral, malformación arteriovenosa).
6. Antecedentes de traumatismo del sistema nervioso central grave, clínicamente significativo (déficit neurológico persistente o daño cerebral estructural) (p. ej., contusión cerebral).
7. Antecedentes o presencia de tumor intracraneal (p. ej., meningioma, glioma).
8. Presencia de infecciones que afectan la función cerebral o antecedentes de infecciones que resultaron en secuelas neurológicas (p. ej., sífilis, neuroborreliosis, meningitis/encefalitis viral o bacteriana, encefalopatía por el virus de la inmunodeficiencia humana).
9. Antecedentes o presencia de trastornos autoinmunitarios sistémicos que pueden causar una enfermedad neurológica progresiva (p. ej., esclerosis múltiple, lupus eritematoso, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, enfermedad de Behçet).

10. Antecedentes o presencia de una enfermedad psiquiátrica distinta de la EA que pueda afectar la cognición o impedir la finalización de los procedimientos del estudio, incluidos, entre otros, los trastornos psiquiátricos mayores clínicamente significativos según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales-V (DSM-V) (p. ej., depresión mayor, esquizofrenia, trastorno bipolar).

    • Se acepta un historial de depresión mayor si no se ha informado ningún episodio en los 5 años anteriores.

11. Antecedentes o presencia de una enfermedad neurológica distinta de la EA que pueda afectar la cognición, incluidas, entre otras, la enfermedad de Parkinson, la degeneración corticobasal, la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración frontotemporal, la enfermedad de Huntington, la hidrocefalia normotensiva, e hipoxia.
12. Antecedentes de convulsiones con la excepción de las convulsiones febriles infantiles.
13. Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o drogas en los 5 años anteriores (criterios DSM-V).

14. Evidencia de neoplasias malignas, infecciones agudas, insuficiencia renal que requiere diálisis u otra enfermedad médica inestable no relacionada con la DA que, en opinión del investigador, impediría la participación del sujeto.

    • Esto no incluye ningún cáncer (excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente) que no esté siendo tratado activamente con medicamentos contra el cáncer o radioterapia, así como los cánceres que se consideran de baja probabilidad de recurrencia (con la documentación de respaldo de este del oncólogo tratante, si es posible).

15. Antecedentes o presencia de fibrilación auricular que suponga un riesgo de accidente cerebrovascular futuro a juicio del investigador.
16. Enfermedad cardíaca grave (antecedentes de infarto de miocardio, enfermedad cardíaca congestiva, antecedentes de angina de pecho inestable, anomalía en el ECG clínicamente significativa) en los 6 meses anteriores a la selección. Los sujetos con enfermedad arterial periférica no serán excluidos si se mantienen estables durante al menos 6 meses antes de la selección.
17. Anomalías clínicamente significativas de signos vitales, laboratorio o ECG (p. ej., frecuencia cardíaca anormalmente prolongada o reducida, arritmias clínicamente significativas, intervalo QT corregido [QTcF] >450 ms) a juicio del investigador. El investigador debe confirmar las anomalías del ECG en función de los resultados de la lectura central proporcionados por el laboratorio central de ECG (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]).
18. Los sujetos no deben tener una tasa de filtración glomerular estimada de <30 ml/min/1,73 m2, en la proyección.
19. Deterioro de la función hepática, según lo indicado por transaminasas > 2 veces el límite superior de lo normal o anomalías en las pruebas de función sintética que el investigador considere clínicamente significativas.
20. Evidencia de diabetes mal controlada (hemoglobina glicosilada >8,0%).
21. Presencia de siderosis superficial del sistema nervioso central, o >4 microhemorragias cerebrales, o evidencia de una macrohemorragia cerebral previa evaluada mediante resonancia magnética con eco de gradiente (GRE) ponderada en T2*.
22. Presencia de patología vascular cerebral significativa evaluada por resonancia magnética.
23. Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 5 semividas o 4 semanas antes de la selección, lo que sea más largo.
24. Disfunción cognitiva que podría deberse a medicación anterior o actual (p. ej., quimioterapia, esteroides).
25. Tratamiento con cualquier terapia biológica dentro de las 5 semividas o 3 meses antes de la selección, lo que sea más largo, o cualquier sujeto que haya estado en un ensayo de vacunación contra el Alzheimer Aβ o tau a menos que se sepa que recibió solo placebo.
26. Tratamiento con antidepresivos anticolinérgicos, antipsicóticos típicos o barbitúricos.

27. Uso crónico de opiáceos, opioides o benzodiazepinas:

    • Se permite el uso intermitente a corto plazo, excepto dentro de las 5 vidas medias anteriores a cualquier evaluación neurocognitiva.

28. Uso o intención de usar cualquier medicamento/producto que sea sustrato del citocromo P450 (CYP)3A4 con índices terapéuticos estrechos.
29. Uso o intención de uso de medicamentos/productos que se sabe que son fuertes inductores/inhibidores de CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis y durante el período de administración del fármaco del estudio.
30. Consumo de jugo de toronja o productos que contengan toronja dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis y durante el período de administración del fármaco del estudio.