Эффективность и безопасность AD-35 при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести (ROAD)

Критерии включения:

1. У субъектов должен быть диагностирован вероятный БА в соответствии с критериями Национального института старения и Ассоциации болезни Альцгеймера (NIA-AA) (2011).
2. Субъекты должны иметь баллы по мини-тесту психического состояния (MMSE) ≥15 и ≤26 при скрининге и исходном уровне.
3. Субъекты должны пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, которая согласуется с клиническим диагнозом вероятного БА.
4. Субъекты не должны были получать лечение AD на основе Aβ или тау.
5. Субъекты, которые ранее лечились ингибитором ацетилхолинэстеразы (ACChEI) или мемантином, должны были прекратить терапию в течение как минимум 3 месяцев до исходных оценок. Субъекты, которые принимали AChEI или мемантин в течение ≤7 дней, могут быть рассмотрены для включения в это исследование.

6. Для субъектов, которые в настоящее время получают другие неисключенные рецептурные или безрецептурные препараты, которые могут повлиять на когнитивную функцию (например, неантихолинергические антидепрессанты, атипичные нейролептики, небензодиазепиновые анксиолитики, снотворные средства, антигистаминные препараты центрального действия, антихолинергические спазмолитики центрального действия ):

   • Лечение должно осуществляться стабильной дозой в течение ≥1 месяца до рандомизации и на протяжении всего исследования.
   • Лечение, назначаемое с перерывами и на краткосрочной основе, не должно проводиться в течение 5 периодов полувыведения до скрининга нейрокогнитивных оценок.
7. Субъекты должны быть мужчинами или женщинами в возрасте от 50 до 85 лет (включительно) на момент скрининга.
8. Субъекты женского пола должны быть в постменопаузе в течение как минимум 2 лет подряд или хирургически стерильны (двусторонняя перевязка маточных труб, гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) в течение как минимум 6 месяцев до скрининга.
9. Субъекты мужского пола с партнерами репродуктивного возраста должны дать согласие на использование надежных средств контрацепции (например, минимальный презерватив + спермицид) во время исследования и через 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
10. Субъекты должны иметь надежного опекуна с контактом не менее 3 раз в неделю (приемлемо сочетание личных посещений и телефонного контакта). Лицо, осуществляющее уход, должно иметь возможность наблюдать за соблюдением субъектом режима приема исследуемого препарата и участвовать в клинической оценке субъекта, чтобы вносить значимый вклад в NPI, ADCS-ADL и CIBIC+.
11. Субъекты (или их законные представители и их опекуны) должны иметь возможность дать информированное согласие.
12. Субъекты (и их опекуны) должны уметь читать, писать, говорить и понимать по-английски, чтобы обеспечить соблюдение процедур когнитивного тестирования и учебных посещений.
13. Субъекты (и их опекуны) должны быть готовы и способны соблюдать требования протокола.
14. Субъекты должны весить от 45 кг до 90 кг (включительно) на скрининге.
15. Субъекты должны иметь хорошее здоровье, по мнению исследователя, основанному на истории болезни, физическом осмотре, показателях жизнедеятельности, электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях в трех экземплярах и клинических лабораторных показателях.

Критерий исключения:

1. Отсутствие периферического венозного доступа.
2. Неисправленное нарушение зрения или слуха, которое мешает субъекту проходить тесты, или субъекты, лишенные способности общаться.
3. Неспособность переносить процедуры МРТ или противопоказания к МРТ, включая, помимо прочего, несовместимые с МРТ кардиостимуляторы; имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы; кохлеарные импланты; клипсы для аневризм головного мозга; имплантированные инфузионные насосы; имплантированные нейростимуляторы; металлические осколки в глазу; другие магнитные, электронные или механические имплантаты; или любой другой клинический анамнез или результаты обследования, которые, по мнению исследователя, могут представлять потенциальную опасность в сочетании с МРТ.
4. Тяжелое или нестабильное состояние здоровья, которое, по мнению исследователя или спонсора, может помешать субъекту пройти оценку исследования.
5. История или наличие клинически выраженного сосудистого заболевания, потенциально поражающего головной мозг (например, инсульт, клинически значимый каротидный или позвоночный стеноз или бляшка, аневризма аорты, внутричерепная аневризма, кровоизлияние в мозг, артериовенозная мальформация).
6. В анамнезе тяжелая, клинически значимая (стойкий неврологический дефицит или структурное повреждение головного мозга) травма центральной нервной системы (например, ушиб головного мозга).
7. История или наличие внутричерепной опухоли (например, менингиомы, глиомы).
8. Наличие инфекций, влияющих на функцию головного мозга, или наличие в анамнезе инфекций, которые привели к неврологическим последствиям (например, сифилис, нейроборрелиоз, вирусный или бактериальный менингит/энцефалит, энцефалопатия, вызванная вирусом иммунодефицита человека).
9. История или наличие системных аутоиммунных заболеваний, потенциально вызывающих прогрессирующее неврологическое заболевание (например, рассеянный склероз, красная волчанка, синдром антифосфолипидных антител, болезнь Бехчета).

10. История или наличие психического заболевания, отличного от БА, которое может повлиять на когнитивные функции или помешать завершению процедур исследования, включая, помимо прочего, клинически значимое серьезное психическое расстройство в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам-V (DSM-V) (например, большая депрессия, шизофрения, биполярное расстройство).

    • Наличие большой депрессии в анамнезе допустимо, если в течение предшествующих 5 лет не было зарегистрировано ни одного эпизода.

11. История или наличие неврологического заболевания, кроме БА, которое может повлиять на когнитивные функции, включая, помимо прочего, болезнь Паркинсона, кортикобазальную дегенерацию, деменцию с тельцами Леви, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, прогрессирующий надъядерный паралич, лобно-височную дегенерацию, болезнь Хантингтона, гидроцефалию с нормальным давлением, и гипоксия.
12. Судороги в анамнезе, за исключением фебрильных судорог в детском возрасте.
13. Известная или предполагаемая история злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение предыдущих 5 лет (критерии DSM-V).

14. Доказательства злокачественных новообразований, острых инфекций, почечной недостаточности, требующей диализа, или других нестабильных соматических заболеваний, не связанных с БА, которые, по мнению исследователя, исключают участие субъекта.

    • Это не включает любой рак (за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи), который не лечится активно противораковыми препаратами или лучевой терапией, а также рак, который, как считается, имеет низкую вероятность рецидива (с подтверждающей документацией этого у лечащего онколога, если это возможно).

15. История или наличие мерцательной аритмии, которая, по мнению исследователя, представляет риск инсульта в будущем.
16. Тяжелое заболевание сердца (инфаркт миокарда в анамнезе, застойная болезнь сердца, нестабильная стенокардия в анамнезе, клинически значимые отклонения на ЭКГ) в течение 6 месяцев до скрининга. Субъекты с заболеванием периферических артерий не будут исключены, если они стабильны в течение как минимум 6 месяцев до скрининга.
17. Клинически значимые показатели жизнедеятельности, отклонения лабораторных показателей или ЭКГ (например, аномально удлиненная или укороченная частота сердечных сокращений, клинически значимые аритмии, скорректированный интервал QT [QTcF] >450 мс) по мнению исследователя. Нарушения ЭКГ должны быть подтверждены исследователем на основании результатов центрального чтения, предоставленных основной лабораторией ЭКГ (Центральная сердечно-сосудистая лаборатория Medpace [MCCL]).
18. Субъекты не должны иметь расчетную скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73. м2, при просмотре.
19. Нарушение функции печени, на которое указывают уровни трансаминаз, более чем в 2 раза превышающие верхнюю границу нормы, или отклонения в синтетических функциональных тестах, расцененные исследователем как клинически значимые.
20. Признаки плохо контролируемого диабета (гликозилированный гемоглобин >8,0%).
21. Наличие поверхностного сидероза центральной нервной системы или более 4 церебральных микрокровоизлияний или признаки предшествующего церебрального макрогеморрагии по оценке МРТ с Т2*-взвешенным градиентным повторным эхом (GRE).
22. Наличие выраженной церебральной сосудистой патологии по данным МРТ.
23. Лечение любым исследуемым агентом в течение 5 периодов полувыведения или 4 недель до скрининга, в зависимости от того, что дольше.
24. Когнитивная дисфункция, которая может быть связана с прошлым или текущим лечением (например, химиотерапией, стероидами).
25. Лечение любой биологической терапией в течение 5 периодов полувыведения или за 3 месяца до скрининга, в зависимости от того, что дольше, или любой субъект, который участвовал в испытании вакцины против Аβ или тау-белка, если известно, что он получал только плацебо.
26. Лечение антихолинергическими антидепрессантами, типичными нейролептиками или барбитуратами.

27. Хроническое употребление опиатов, опиоидов или бензодиазепинов:

    • Допускается прерывистое краткосрочное использование, за исключением случаев, когда это происходит в течение 5 периодов полувыведения перед любой нейрокогнитивной оценкой.

28. Использование или намерение использовать любые лекарства / продукты, которые являются субстратами цитохрома P450 (CYP) 3A4 с узкими терапевтическими индексами.
29. Использование или намерение использовать любые лекарства/продукты, которые, как известно, являются сильными индукторами/ингибиторами CYP3A4, в течение 7 дней до первой дозы и в течение всего периода приема исследуемого препарата.
30. Употребление грейпфрутового сока или продуктов, содержащих грейпфрут, в течение 7 дней до первой дозы и в течение всего периода приема исследуемого препарата.