Efficacia e sicurezza dell'AD-35 nel trattamento di soggetti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata (ROAD)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono essere diagnosticati con probabile AD secondo i criteri del National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) (2011).
2. I soggetti devono avere un punteggio del Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥15 e ≤26 allo screening e al basale.
3. I soggetti devono avere una risonanza magnetica cerebrale (MRI) che sia coerente con una diagnosi clinica di probabile AD.
4. I soggetti non avrebbero dovuto ricevere un trattamento a base di Aβ o tau per l'AD.
5. I soggetti che erano stati precedentemente trattati con inibitore dell'acetilcolinesterasi (AChEI) o memantina, devono essere stati fuori dalla terapia per almeno 3 mesi prima delle valutazioni basali. I soggetti che hanno assunto AChEI o memantina per ≤7 giorni possono essere presi in considerazione per l'arruolamento in questo studio.

6. Per i soggetti che stanno attualmente ricevendo altri farmaci da prescrizione o da banco non esclusi che potrebbero influenzare la funzione cognitiva (p. es., antidepressivi non anticolinergici, antipsicotici atipici, ansiolitici non benzodiazepinici, soporiferi, antistaminici anticolinergici ad azione centrale, antispastici anticolinergici ad azione centrale ):

   • Il trattamento deve essere a una dose stabile per ≥1 mese prima della randomizzazione e per tutta la durata dello studio.
   • Il trattamento somministrato in modo intermittente ea breve termine non deve essere somministrato entro 5 emivite prima dello screening delle valutazioni neurocognitive.
7. I soggetti devono essere maschi o femmine di età compresa tra 50 e 85 anni (inclusi), allo screening.
8. I soggetti di sesso femminile devono essere in post-menopausa da almeno 2 anni consecutivi o chirurgicamente sterili (legatura bilaterale delle tube, isterectomia o ooforectomia bilaterale) da almeno 6 mesi prima dello screening.
9. I soggetti maschi con partner con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un mezzo contraccettivo affidabile (ad es. Preservativo minimo + spermicida) durante lo studio e 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
10. I soggetti devono avere un caregiver affidabile con contatto almeno 3 volte a settimana (combinazione di visite faccia a faccia e contatto telefonico accettabile). L'assistente deve essere in grado di supervisionare la compliance del soggetto con il farmaco oggetto dello studio e partecipare alla valutazione clinica del soggetto, per fornire un contributo significativo a NPI, ADCS-ADL e CIBIC+.
11. I soggetti (o i rappresentanti legalmente autorizzati del soggetto e i loro caregiver) devono essere in grado di fornire il consenso informato.
12. I soggetti (e i loro caregiver) devono essere in grado di leggere, scrivere, parlare e comprendere l'inglese per garantire la conformità con i test cognitivi e le procedure di visita di studio.
13. I soggetti (ei loro caregiver) devono essere disposti e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
14. I soggetti devono pesare tra 45 kg e 90 kg (inclusi), allo screening.
15. I soggetti devono essere in buona salute generale secondo l'opinione dello sperimentatore, sulla base di anamnesi, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) in triplice copia e valori clinici di laboratorio.

Criteri di esclusione:

1. Mancanza di accesso venoso periferico.
2. Compromissione della vista o dell'udito non corretta che precluderebbe al soggetto di sostenere i test o soggetti privi della capacità di comunicare.
3. Incapacità di tollerare le procedure di risonanza magnetica o controindicazione alla risonanza magnetica, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, pacemaker incompatibili con la risonanza magnetica; defibrillatori cardioverter impiantabili; impianti cocleari; clip per aneurisma cerebrale; pompe per infusione impiantate; stimolatori nervosi impiantati; schegge metalliche negli occhi; altri impianti magnetici, elettronici o meccanici; o qualsiasi altra storia clinica o riscontro di esame che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un potenziale pericolo in combinazione con la risonanza magnetica.
4. Condizione medica grave o instabile che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con la capacità del soggetto di completare le valutazioni dello studio.
5. Anamnesi o presenza di malattia vascolare clinicamente evidente che potenzialmente interessa il cervello (p. es., ictus, stenosi o placca carotidea o vertebrale clinicamente significativa, aneurisma aortico, aneurisma intracranico, emorragia cerebrale, malformazione artero-venosa).
6. Anamnesi di trauma del sistema nervoso centrale grave, clinicamente significativo (deficit neurologico persistente o danno cerebrale strutturale) (p. es., contusione cerebrale).
7. Anamnesi o presenza di tumore intracranico (p. es., meningioma, glioma).
8. Presenza di infezioni che influenzano la funzione cerebrale o anamnesi di infezioni che hanno provocato sequele neurologiche (p. es., sifilide, neuroborreliosi, meningite/encefalite virale o batterica, encefalopatia da virus dell'immunodeficienza umana).
9. Anamnesi o presenza di disturbi autoimmuni sistemici che potenzialmente causano una malattia neurologica progressiva (p. es., sclerosi multipla, lupus eritematoso, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, malattia di Behçet).

10. Anamnesi o presenza di malattia psichiatrica diversa dall'AD che può influenzare la cognizione o impedire il completamento delle procedure di studio, incluso ma non limitato a disturbo psichiatrico maggiore clinicamente significativo secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali-V (DSM-V) (p. es., depressione maggiore, schizofrenia, disturbo bipolare).

    • Una storia di depressione maggiore è accettabile se non è stato riportato alcun episodio nei 5 anni precedenti.

11. Anamnesi o presenza di una malattia neurologica diversa dall'AD che può influenzare la cognizione, inclusi ma non limitati a malattia di Parkinson, degenerazione corticobasale, demenza a corpi di Lewy, malattia di Creutzfeldt-Jakob, paralisi sopranucleare progressiva, degenerazione frontotemporale, malattia di Huntington, idrocefalo a pressione normale, e ipossia.
12. Storia di convulsioni ad eccezione delle convulsioni febbrili infantili.
13. Storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe nei 5 anni precedenti (criteri DSM-V).

14. Evidenza di tumori maligni, infezioni acute, insufficienza renale che richiede dialisi o altra malattia medica instabile non correlata all'AD che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto.

    • Ciò non include alcun tipo di cancro (tranne il cancro della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato) che non viene trattato attivamente con farmaci antitumorali o radioterapia, nonché i tumori che si ritiene abbiano una bassa probabilità di recidiva (con documentazione di supporto di questo dall'oncologo curante, se possibile).

15. Anamnesi o presenza di fibrillazione atriale che rappresenta un rischio di ictus futuro a giudizio dello sperimentatore.
16. - Grave cardiopatia (storia di infarto miocardico, cardiopatia congestizia, angina pectoris instabile, anomalie ECG clinicamente significative) nei 6 mesi precedenti lo screening. I soggetti con malattia arteriosa periferica non saranno esclusi se sono stabili per almeno 6 mesi prima dello screening.
17. Segni vitali clinicamente significativi, anomalie di laboratorio o dell'ECG (p. es., frequenza cardiaca prolungata o accorciata in modo anomalo, aritmie clinicamente significative, intervallo QT corretto [QTcF] >450 ms) a giudizio dello sperimentatore. Le anomalie dell'ECG devono essere confermate dall'investigatore sulla base dei risultati della lettura centrale forniti dal core laboratory dell'ECG (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]).
18. I soggetti non devono avere una velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min/1,73 m2, alla proiezione.
19. Funzionalità epatica compromessa, come indicato da transaminasi> 2 volte il limite superiore del normale o anomalie nei test di funzionalità sintetica giudicati dallo sperimentatore clinicamente significativi.
20. Evidenza di diabete scarsamente controllato (emoglobina glicosilata >8,0%).
21. Presenza di siderosi superficiale del sistema nervoso centrale, o >4 microemorragie cerebrali, o evidenza di una precedente macroemorragia cerebrale valutata mediante risonanza magnetica con gradiente richiamato con eco (GRE) pesato in T2*.
22. Presenza di patologia vascolare cerebrale significativa valutata dalla risonanza magnetica.
23. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 5 emivite o 4 settimane prima dello screening, qualunque sia il periodo più lungo.
24. Disfunzione cognitiva che potrebbe essere dovuta a farmaci passati o attuali (p. es., chemioterapia, steroidi).
25. Trattamento con qualsiasi terapia biologica entro 5 emivite o 3 mesi prima dello screening, qualunque sia il più lungo, o qualsiasi soggetto che è stato in una sperimentazione di vaccinazione contro l'Alzheimer Aβ o tau a meno che non sia noto che abbia ricevuto solo placebo.
26. Trattamento con antidepressivi anticolinergici, antipsicotici tipici o barbiturici.

27. Uso cronico di oppiacei, oppioidi o benzodiazepine:

    • L'uso intermittente a breve termine è consentito tranne che entro 5 emivite prima di qualsiasi valutazione neurocognitiva.

28. Uso o intenzione di utilizzare farmaci/prodotti che sono substrati del citocromo P450 (CYP)3A4 con indici terapeutici ristretti.
29. Uso o intenzione di utilizzare farmaci/prodotti noti per essere forti induttori/inibitori del CYP3A4 entro 7 giorni prima della prima dose e per tutto il periodo di somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
30. Consumo di succo di pompelmo o prodotti contenenti pompelmo entro 7 giorni prima della prima dose e per tutto il periodo di somministrazione del farmaco in studio.