AD-35:n teho ja turvallisuus potilaiden hoidossa, joilla on lievä tai kohtalainen Alzheimerin tauti (ROAD)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöillä on diagnosoitava todennäköinen AD National Institute on Aging and Alzheimer's Associationin (NIA-AA) (2011) kriteerien mukaisesti.
2. Koehenkilöillä on oltava MMSE (Mini-Mental State Examination) -pistemäärä ≥15 ja ≤26 seulonnassa ja lähtötilanteessa.
3. Koehenkilöillä on oltava aivojen magneettikuvaus (MRI), joka on yhdenmukainen todennäköisen AD:n kliinisen diagnoosin kanssa.
4. Potilaiden ei olisi pitänyt saada Aβ-pohjaista tai tau-pohjaista hoitoa AD:lle.
5. Potilaiden, joita on aiemmin hoidettu asetyylikoliiniesteraasin estäjillä (AChEI) tai memantiinilla, on täytynyt olla poissa hoidosta vähintään 3 kuukautta ennen lähtötason arviointeja. Koehenkilöt, jotka ovat käyttäneet AChEI:tä tai memantiinia ≤ 7 päivää, voidaan harkita osallistumista tähän tutkimukseen.

6. Potilaille, jotka saavat parhaillaan muita resepti- tai käsikauppalääkkeitä, jotka saattavat vaikuttaa kognitiiviseen toimintaan (esim. ei-antikolinergiset masennuslääkkeet, atyyppiset psykoosilääkkeet, ei-bentsodiatsepiini-anksiolyytit, unilääkkeet, keskusvaikutteiset antikolinergiset antihistamiinit, keskusvaikutteiset antikolinergiset lääkkeet ):

   • Hoidon on oltava vakaa ≥ 1 kuukauden ajan ennen satunnaistamista ja koko tutkimuksen ajan.
   • Jaksottaista ja lyhytaikaista hoitoa ei saa antaa 5 puoliintumisajan sisällä ennen neurokognitiivisten arviointien seulontaa.
7. Tutkittavien on oltava seulonnassa miehiä tai naisia, joiden ikä on 50–85 vuotta (mukaan lukien).
8. Naishenkilöiden on oltava postmenopausaalisia vähintään 2 peräkkäistä vuotta tai kirurgisesti steriilejä (kahdenpuoleinen munanjohdinligaatio, kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa.
9. Miespuolisten koehenkilöiden, joiden kumppanit ovat lisääntymiskykyisiä, on suostuttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää (esim. vähimmäismäärä kondomi + spermisidi) tutkimuksen aikana ja 30 päivää tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
10. Koehenkilöillä tulee olla luotettava hoitaja, joka on yhteydessä vähintään 3 kertaa viikossa (kasvotusten käyntien ja puhelinkontaktien yhdistelmä hyväksytään). Omaishoitajan on kyettävä valvomaan, että koehenkilö noudattaa tutkimuslääkettä, ja osallistua potilaan kliiniseen arviointiin antaakseen mielekkään panoksen NPI:hen, ADCS-ADL:ään ja CIBIC+:aan.
11. Tutkittavien (tai tutkittavan laillisesti valtuutettujen edustajien ja heidän hoitajiensa) on voitava antaa tietoinen suostumus.
12. Koehenkilöiden (ja heidän huoltajiensa) on kyettävä lukemaan, kirjoittamaan, puhumaan ja ymmärtämään englantia varmistaakseen kognitiivisen testauksen ja opintovierailumenettelyjen noudattamisen.
13. Tutkittavien (ja heidän huoltajiensa) on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollan vaatimuksia.
14. Koehenkilöiden tulee painaa seulonnassa 45–90 kg (mukaan lukien).
15. Tutkijan näkemyksen mukaan koehenkilöiden tulee olla yleisesti hyvässä terveydentilassa sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, 12-kytkentäisen elektrokardiogrammin (EKG) kolmena kappaleena ja kliinisten laboratorioarvojen perusteella.

Poissulkemiskriteerit:

1. Perifeerisen laskimon pääsyn puute.
2. Korjaamaton näön tai kuulon heikkeneminen, joka estää tutkittavaa osallistumasta kokeisiin, tai koehenkilöt, joilla ei ole kykyä kommunikoida.
3. Kyvyttömyys sietää MRI-toimenpiteitä tai magneettikuvauksen vasta-aihe, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, MRI-yhteensopivat tahdistimet; implantoitavat kardiovertteridefibrillaattorit; sisäkorvaistutteet; aivojen aneurysma leikkeet; istutetut infuusiopumput; istutetut hermostimulaattorit; metallisirpaleita silmässä; muut magneettiset, elektroniset tai mekaaniset implantit; tai mikä tahansa muu kliininen historia tai tutkimuslöydös, joka tutkijan arvion mukaan aiheuttaisi mahdollisen vaaran yhdessä MRI:n kanssa.
4. Vaikea tai epävakaa lääketieteellinen tila, joka tutkijan tai sponsorin mielestä häiritsee tutkittavan kykyä suorittaa tutkimusarvioita.
5. Kliinisesti ilmeinen verisuonisairaus, joka saattaa vaikuttaa aivoihin (esim. aivohalvaus, kliinisesti merkittävä kaulavaltimon tai selkärangan ahtauma tai plakki, aortan aneurysma, kallonsisäinen aneurysma, aivoverenvuoto, valtimolaskimoepämuodostuma).
6. Aiempi vakava, kliinisesti merkittävä (jatkuva neurologinen vajaatoiminta tai rakenteellinen aivovaurio) keskushermostovaurio (esim. aivoruhje).
7. Aiempi tai esiintynyt kallonsisäinen kasvain (esim. meningioma, gliooma).
8. Aivotoimintaan vaikuttavien infektioiden esiintyminen tai neurologisiin seurauksiin johtaneita infektioita (esim. kuppa, neuroborrelioosi, virus- tai bakteeriperäinen aivokalvontulehdus/enkefaliitti, ihmisen immuunikatoviruksen enkefalopatia).
9. Aiemmat tai esiintyneet systeemiset autoimmuunisairaudet, jotka voivat aiheuttaa etenevää neurologista sairautta (esim. multippeliskleroosi, lupus erythematosus, anti-fosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Behçetin tauti).

10. Muiden kuin AD:n psykiatristen sairauksien historia tai olemassaolo, joka voi vaikuttaa kognitioon tai estää tutkimustoimenpiteiden suorittamisen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kliinisesti merkittävä vakava psykiatrinen häiriö Mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan V (DSM-V) kriteerien mukaisesti (esim. vakava masennus, skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö).

    • Vakavan masennuksen historia hyväksytään, jos yhtäkään episodia ei ole raportoitu viimeisten 5 vuoden aikana.

11. Muun neurologisen sairauden kuin AD, joka voi vaikuttaa kognitioon, historia tai esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, Parkinsonin tauti, kortikobasaalinen rappeuma, dementia Lewyn kappaleiden kanssa, Creutzfeldt-Jakobin tauti, progressiivinen supranukleaarinen halvaus, frontotemporaalinen rappeuma, Huntingtonin tauti, normaalipaineinen vesipää, ja hypoksia.
12. Kouristuskohtaukset, lukuun ottamatta lapsuuden kuumekohtauksia.
13. Tunnettu tai epäilty alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö viimeisten 5 vuoden aikana (DSM-V-kriteerit).

14. Todisteet pahanlaatuisista kasvaimista, akuuteista infektioista, dialyysihoitoa vaativasta munuaisten vajaatoiminnasta tai muusta epästabiilista lääketieteellisestä sairaudesta, joka ei liity AD:hen ja jotka tutkijan mielestä estäisivät koehenkilön osallistumisen.

    • Tämä ei sisällä syöpää (paitsi riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää), jota ei aktiivisesti hoideta syöpälääkkeillä tai sädehoidolla, eikä syöpiä, joiden uusiutumisen todennäköisyyden katsotaan olevan alhainen (tätä tukevat asiakirjat) hoitavalta onkologilta, jos mahdollista).

15. Eteisvärinän historia tai esiintyminen, joka aiheuttaa tutkijan arvion mukaan riskin tulevalle aivohalvaukselle.
16. Vaikea sydänsairaus (aiemmin sydäninfarkti, kongestiivinen sydänsairaus, epästabiili angina pectoris, kliinisesti merkittävä EKG-poikkeama) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa. Koehenkilöitä, joilla on ääreisvaltimotauti, ei suljeta pois, jos he ovat stabiileja vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa.
17. Kliinisesti merkittävät elintoiminnot, laboratorio- tai EKG:n poikkeavuudet (esim. epänormaalisti pitkittynyt tai lyhentynyt syke, kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, korjattu QT-aika [QTcF] >450 ms) tutkijan arvion mukaan. Tutkijan tulee vahvistaa EKG-poikkeamat EKG-ydinlaboratorion (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]) toimittamien keskeisten lukutulosten perusteella.
18. Potilaiden arvioitu glomerulussuodatusnopeus ei saa olla <30 ml/min/1,73 m2, esittelyssä.
19. Maksan vajaatoiminta, jonka osoittavat transaminaasit > 2 kertaa normaalin yläraja tai poikkeamat synteettisissä toimintakokeissa, jotka tutkija arvioi kliinisesti merkitseviksi.
20. Näyttö huonosti hallitusta diabeteksesta (glykosyloitunut hemoglobiini > 8,0 %).
21. Keskushermoston pintapuolinen sideroosi tai >4 aivojen mikroverenvuotoa tai näyttöä aikaisemmasta aivojen makroverenvuotosta T2*-painotetulla gradientti-kutsukaikulla (GRE) arvioituna.
22. Merkittävän aivoverisuonipatologian esiintyminen MRI:llä arvioituna.
23. Hoito millä tahansa tutkimusaineella 5 puoliintumisajan tai 4 viikon sisällä ennen seulontaa sen mukaan, kumpi on pidempi.
24. Kognitiivinen toimintahäiriö, joka saattaa johtua menneestä tai nykyisestä lääkityksestä (esim. kemoterapia, steroidit).
25. Hoito millä tahansa biologisella hoidolla 5 puoliintumisajan tai 3 kuukauden aikana ennen seulontaa, sen mukaan, kumpi on pidempi, tai henkilö, joka on ollut Alzheimer Aβ- tai tau-rokotuskokeessa, ellei tiedetä saaneen vain lumelääkettä.
26. Hoito antikolinergisilla masennuslääkkeillä, tyypillisillä psykoosilääkkeillä tai barbituraateilla.

27. Opiaattien, opioidien tai bentsodiatsepiinien krooninen käyttö:

    • Jaksottainen lyhytaikainen käyttö on sallittu paitsi 5 puoliintumisajan sisällä ennen neurokognitiivista arviointia.

28. Käytä tai aikoo käyttää lääkkeitä/tuotteita, jotka ovat sytokromi P450 (CYP)3A4-substraatteja, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit.
29. Käytä tai aikoo käyttää mitä tahansa lääkkeitä/tuotteita, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia/inhibiittoreita, 7 päivää ennen ensimmäistä annosta ja koko tutkimuslääkkeen antamisen ajan.
30. Greippimehun tai greippiä sisältävien tuotteiden nauttiminen 7 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta ja koko tutkimuslääkkeen antamisen ajan.