Werkzaamheid en veiligheid van AD-35 bij de behandeling van proefpersonen met milde tot matige ziekte van Alzheimer (ROAD)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten worden gediagnosticeerd met waarschijnlijke AD in overeenstemming met de criteria van het National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) (2011).
2. Proefpersonen moeten een Mini-Mental State Examination (MMSE)-score van ≥15 en ≤26 hebben bij screening en baseline.
3. Onderwerpen moeten een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) van de hersenen hebben die consistent is met een klinische diagnose van waarschijnlijke AD.
4. Proefpersonen zouden geen Aβ-gebaseerde of tau-gebaseerde behandeling voor AD moeten hebben gekregen.
5. Proefpersonen die eerder werden behandeld met acetylcholinesteraseremmer (AChEI) of memantine, moeten minimaal 3 maanden van de therapie af zijn geweest voorafgaand aan de baselinebeoordelingen. Proefpersonen die gedurende ≤7 dagen AChEI of memantine hebben gebruikt, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek.

6. Voor proefpersonen die momenteel andere niet-uitgesloten medicijnen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen krijgen die de cognitieve functie kunnen beïnvloeden (bijv. Niet-anticholinergische antidepressiva, atypische antipsychotica, niet-benzodiazepine anxiolytica, slaapmiddelen, centraal werkende anticholinergische antihistaminica, centraal werkende anticholinergische antispasmodica ):

   • De behandeling moet gedurende ≥1 maand voorafgaand aan randomisatie en gedurende de gehele duur van het onderzoek in een stabiele dosis zijn.
   • Behandeling die met tussenpozen en op korte termijn wordt gegeven, mag niet worden toegediend binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de screening van neurocognitieve beoordelingen.
7. Proefpersonen moeten bij de screening man of vrouw zijn tussen de 50 en 85 jaar oud.
8. Vrouwelijke proefpersonen moeten minimaal 2 opeenvolgende jaren postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel (bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
9. Mannelijke proefpersonen met vruchtbare partners moeten ermee instemmen om een ​​betrouwbaar anticonceptiemiddel te gebruiken (bijv. minimaal condoom + zaaddodend middel) tijdens het onderzoek en 30 dagen na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Proefpersonen moeten een betrouwbare verzorger hebben met minimaal 3 keer per week contact (combinatie van face-to-face bezoeken en telefonisch contact acceptabel). De verzorger moet toezicht kunnen houden op de therapietrouw van de proefpersoon met het onderzoeksgeneesmiddel en moet kunnen deelnemen aan de klinische beoordeling van de proefpersoon, om zinvolle input te leveren voor de NPI, ADCS-ADL en CIBIC+.
11. Proefpersonen (of de wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers van de proefpersoon en hun verzorgers) moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven.
12. Proefpersonen (en hun verzorgers) moeten Engels kunnen lezen, schrijven, spreken en begrijpen om naleving van de procedures voor cognitieve tests en studiebezoeken te garanderen.
13. Onderwerpen (en hun verzorgers) moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het protocol.
14. Proefpersonen moeten bij screening tussen de 45 kg en 90 kg (inclusief) wegen.
15. Proefpersonen moeten naar het oordeel van de onderzoeker in goede gezondheid verkeren, op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) in drievoud en klinische laboratoriumwaarden.

Uitsluitingscriteria:

1. Gebrek aan perifere veneuze toegang.
2. Niet-gecorrigeerde verslechtering van gezichtsvermogen of gehoor waardoor de proefpersoon geen tests kan afleggen, of proefpersonen die niet in staat zijn om te communiceren.
3. Onvermogen om MRI-procedures te verdragen of contra-indicatie voor MRI, inclusief maar niet beperkt tot MRI-incompatibele pacemakers; implanteerbare cardioverter-defibrillatoren; cochleaire implantaten; cerebrale aneurysmaclips; geïmplanteerde infuuspompen; geïmplanteerde zenuwstimulatoren; metaalsplinters in het oog; andere magnetische, elektronische of mechanische implantaten; of enige andere klinische voorgeschiedenis of onderzoeksbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, een mogelijk gevaar zou vormen in combinatie met MRI.
4. Ernstige of onstabiele medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksbeoordelingen te voltooien, zou belemmeren.
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch evidente vasculaire aandoeningen die mogelijk de hersenen aantasten (bijv. beroerte, klinisch significante halsslagader- of vertebrale stenose of plaque, aorta-aneurysma, intracraniaal aneurysma, hersenbloeding, arterioveneuze malformatie).
6. Voorgeschiedenis van ernstig, klinisch significant (aanhoudend neurologisch tekort of structurele hersenbeschadiging) trauma van het centrale zenuwstelsel (bijv. hersenkneuzing).
7. Geschiedenis of aanwezigheid van intracraniale tumor (bijv. meningeoom, glioom).
8. Aanwezigheid van infecties die de hersenfunctie aantasten of voorgeschiedenis van infecties die resulteerden in neurologische gevolgen (bijv. syfilis, neuroborreliose, virale of bacteriële meningitis/encefalitis, encefalopathie van het humaan immunodeficiëntievirus).
9. Geschiedenis of aanwezigheid van systemische auto-immuunziekten die mogelijk progressieve neurologische ziekte veroorzaken (bijv. Multiple sclerose, lupus erythematosus, anti-fosfolipiden-antilichaamsyndroom, ziekte van Behçet).

10. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een andere psychiatrische aandoening dan AD die de cognitie kan beïnvloeden of voltooiing van onderzoeksprocedures kan verhinderen, inclusief maar niet beperkt tot klinisch significante ernstige psychiatrische stoornissen volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V (DSM-V) (bijv. zware depressie, schizofrenie, bipolaire stoornis).

    • Een voorgeschiedenis van ernstige depressie is acceptabel als er in de afgelopen 5 jaar geen episode is gemeld.

11. Geschiedenis of aanwezigheid van een andere neurologische ziekte dan AD die de cognitie kan beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot de ziekte van Parkinson, corticobasale degeneratie, dementie met Lewy-lichaampjes, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, progressieve supranucleaire verlamming, frontotemporale degeneratie, de ziekte van Huntington, hydrocephalus onder normale druk, en hypoxie.
12. Voorgeschiedenis van convulsies, met uitzondering van koortsstuipen bij kinderen.
13. Bekende of vermoede geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 5 jaar (DSM-V-criteria).

14. Bewijs van maligniteiten, acute infecties, nierfalen waarvoor dialyse nodig is, of andere onstabiele medische aandoeningen die geen verband houden met AD en die deelname van de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker zou uitsluiten.

    • Hieronder vallen geen kankers (behalve adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker) die niet actief worden behandeld met geneesmiddelen tegen kanker of radiotherapie, evenals kankers waarvan wordt aangenomen dat ze een lage kans op recidief hebben (met ondersteunende documentatie van deze van de behandelend oncoloog, indien mogelijk).

15. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van boezemfibrilleren die naar het oordeel van de onderzoeker een risico vormt voor een toekomstige beroerte.
16. Ernstige hartziekte (voorgeschiedenis van myocardinfarct, congestieve hartziekte, voorgeschiedenis van onstabiele angina pectoris, klinisch significante ECG-afwijking) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening. Proefpersonen met perifeer arterieel vaatlijden worden niet uitgesloten als ze stabiel zijn gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
17. Klinisch significante vitale functies, laboratorium- of ECG-afwijkingen (bijv. abnormaal verlengde of verkorte hartslag, klinisch significante aritmieën, gecorrigeerd QT-interval [QTcF] >450 ms) naar het oordeel van de onderzoeker. ECG-afwijkingen moeten door de onderzoeker worden bevestigd op basis van de centrale leesresultaten van het ECG-kernlaboratorium (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]).
18. Proefpersonen mogen geen geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van <30 ml/min/1,73 hebben m2, bij screening.
19. Verminderde leverfunctie, zoals aangegeven door transaminasen > 2 keer de bovengrens van normaal of afwijkingen in synthetische functietesten die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld.
20. Bewijs van slecht gecontroleerde diabetes (geglycosyleerd hemoglobine >8,0%).
21. Aanwezigheid van oppervlakkige siderose van het centrale zenuwstelsel, of > 4 cerebrale microbloedingen, of bewijs van een eerdere cerebrale macrobloeding zoals beoordeeld door T2*-gewogen gradiënt-recalled-echo (GRE) MRI.
22. Aanwezigheid van significante cerebrale vasculaire pathologie zoals beoordeeld door MRI.
23. Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 5 halfwaardetijden of 4 weken voorafgaand aan de screening, afhankelijk van wat het langst is.
24. Cognitieve disfunctie die het gevolg kan zijn van eerdere of huidige medicatie (bijv. Chemotherapie, steroïden).
25. Behandeling met een biologische therapie binnen 5 halfwaardetijden of 3 maanden voorafgaand aan de screening, welke van de twee het langst is, of elke proefpersoon die een Alzheimer Aβ- of tau-vaccinatieonderzoek heeft ondergaan, tenzij bekend is dat hij alleen een placebo heeft gekregen.
26. Behandeling met anticholinergische antidepressiva, typische antipsychotica of barbituraten.

27. Chronisch gebruik van opiaten, opioïden of benzodiazepinen:

    • Intermitterend kortdurend gebruik is toegestaan, behalve binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan een neurocognitieve beoordeling.

28. Gebruik of intentie om medicijnen/producten te gebruiken die cytochroom P450 (CYP)3A4-substraten zijn met smalle therapeutische indexen.
29. Gebruik of intentie om medicatie/producten te gebruiken waarvan bekend is dat ze sterke inductoren/remmers van CYP3A4 zijn binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende de periode van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
30. Consumptie van grapefruitsap of grapefruitbevattende producten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende de periode van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.