Skuteczność i bezpieczeństwo AD-35 w leczeniu pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera (ROAD)

Kryteria przyjęcia:

1. U pacjentów należy zdiagnozować prawdopodobną AD zgodnie z kryteriami National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) (2011).
2. Uczestnicy muszą mieć wynik Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥15 i ≤26 podczas badania przesiewowego i na początku badania.
3. Pacjenci muszą mieć wykonane badanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu, które jest zgodne z kliniczną diagnozą prawdopodobnej AD.
4. Osoby nie powinny otrzymać leczenia AD opartego na Aβ lub tau.
5. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem acetylocholinoesterazy (AChEI) lub memantyną, musieli przerwać terapię przez co najmniej 3 miesiące przed oceną wyjściową. Pacjenci, którzy przyjmowali AChEI lub memantynę przez ≤7 dni, mogą zostać włączeni do tego badania.

6. Dla pacjentów, którzy obecnie otrzymują inne niewykluczone leki na receptę lub dostępne bez recepty, które mogą wpływać na funkcje poznawcze (np. nieantycholinergiczne leki przeciwdepresyjne, atypowe leki przeciwpsychotyczne, niebenzodiazepinowe leki przeciwlękowe, środki nasenne, ośrodkowo działające antycholinergiczne leki przeciwhistaminowe, ośrodkowo działające antycholinergiczne leki przeciwskurczowe ):

   • Leczenie musi być prowadzone stabilną dawką przez ≥1 miesiąc przed randomizacją i przez cały czas trwania badania.
   • Leczenia podawanego z przerwami i krótkoterminowo nie wolno podawać w ciągu 5 okresów półtrwania przed przesiewową oceną funkcji neurokognitywnych.
7. Podczas badania przesiewowego uczestnicy muszą być mężczyznami lub kobietami w wieku od 50 do 85 lat (włącznie).
8. Kobiety muszą być po menopauzie przez co najmniej 2 kolejne lata lub być bezpłodne chirurgicznie (obustronne podwiązanie jajowodów, histerektomia lub obustronne wycięcie jajników) przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
9. Mężczyźni z partnerami zdolnymi do reprodukcji muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (np. minimalnej prezerwatywy + środka plemnikobójczego) podczas badania i 30 dni po odstawieniu badanego leku.
10. Pacjenci muszą mieć godnego zaufania opiekuna, z którym kontaktuje się co najmniej 3 razy w tygodniu (dopuszczalne jest połączenie wizyt osobistych i kontaktu telefonicznego). Opiekun musi być w stanie nadzorować stosowanie się pacjenta do badanego leku i uczestniczyć w ocenie klinicznej pacjenta, aby wnieść znaczący wkład w NPI, ADCS-ADL i CIBIC+.
11. Uczestnicy (lub ich prawnie upoważnieni przedstawiciele i ich opiekunowie) muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę.
12. Uczestnicy (i ich opiekunowie) muszą umieć czytać, pisać, mówić i rozumieć język angielski, aby zapewnić zgodność z procedurami testów poznawczych i wizyt studyjnych.
13. Pacjenci (i ich opiekunowie) muszą być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań protokołu.
14. Uczestnicy muszą ważyć od 45 kg do 90 kg (włącznie) podczas badania przesiewowego.
15. Badani muszą być ogólnie w dobrym stanie zdrowia, w opinii badacza, w oparciu o wywiad lekarski, badanie fizykalne, oznaki życiowe, 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) w trzech powtórzeniach i kliniczne wartości laboratoryjne.

Kryteria wyłączenia:

1. Brak obwodowego dostępu żylnego.
2. Nieskorygowane upośledzenie wzroku lub słuchu, które uniemożliwiłoby podmiotowi przystąpienie do testów lub podmiotom pozbawionym zdolności komunikowania się.
3. Niezdolność do tolerowania procedur MRI lub przeciwwskazania do MRI, w tym między innymi rozruszniki serca niezgodne z MRI; wszczepialne kardiowertery-defibrylatory; implanty ślimakowe; klipsy do tętniaka mózgu; wszczepiane pompy infuzyjne; wszczepione stymulatory nerwów; metaliczne drzazgi w oku; inne implanty magnetyczne, elektroniczne lub mechaniczne; lub jakikolwiek inny wywiad kliniczny lub wyniki badań, które w ocenie badacza mogłyby stanowić potencjalne zagrożenie w połączeniu z MRI.
4. Ciężki lub niestabilny stan zdrowia, który w opinii Badacza lub Sponsora mógłby zakłócić zdolność uczestnika do ukończenia oceny badania.
5. Historia lub obecność jawnej klinicznie choroby naczyniowej potencjalnie wpływającej na mózg (np. udar, klinicznie istotne zwężenie lub płytka miażdżycowa tętnicy szyjnej lub kręgowej, tętniak aorty, tętniak wewnątrzczaszkowy, krwotok mózgowy, malformacja tętniczo-żylna).
6. Historia ciężkiego, klinicznie istotnego (utrzymujący się deficyt neurologiczny lub strukturalne uszkodzenie mózgu) urazu ośrodkowego układu nerwowego (np. stłuczenie mózgu).
7. Historia lub obecność guza wewnątrzczaszkowego (np. oponiak, glejak).
8. Obecność infekcji wpływających na czynność mózgu lub przebyte infekcje, które spowodowały następstwa neurologiczne (np. kiła, neuroborelioza, wirusowe lub bakteryjne zapalenie opon mózgowych/zapalenie mózgu, encefalopatia ludzkiego wirusa niedoboru odporności).
9. Historia lub obecność ogólnoustrojowych zaburzeń autoimmunologicznych potencjalnie powodujących postępującą chorobę neurologiczną (np. stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, choroba Behçeta).

10. Historia lub obecność choroby psychicznej innej niż AD, która może wpływać na funkcje poznawcze lub uniemożliwiać ukończenie procedur badania, w tym między innymi istotne klinicznie poważne zaburzenie psychiczne zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V (DSM-V) (np. duża depresja, schizofrenia, zaburzenie afektywne dwubiegunowe).

    • Większa depresja w wywiadzie jest akceptowalna, jeśli w ciągu ostatnich 5 lat nie odnotowano żadnego epizodu.

11. Historia lub obecność choroby neurologicznej innej niż AD, która może wpływać na funkcje poznawcze, w tym między innymi choroby Parkinsona, zwyrodnienia korowo-podstawnego, otępienia z ciałami Lewy'ego, choroby Creutzfeldta-Jakoba, postępującego porażenia nadjądrowego, zwyrodnienia czołowo-skroniowego, choroby Huntingtona, wodogłowia normalnego ciśnienia, i niedotlenienie.
12. Historia napadów padaczkowych z wyjątkiem drgawek gorączkowych u dzieci.
13. Znana lub podejrzewana historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatnich 5 lat (kryteria DSM-V).

14. Dowody na nowotwory złośliwe, ostre infekcje, niewydolność nerek wymagającą dializy lub inną niestabilną chorobę niezwiązaną z AZS, która zdaniem badacza wykluczałaby udział badanego.

    • Nie obejmuje to żadnego raka (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry), który nie jest aktywnie leczony lekami przeciwnowotworowymi lub radioterapią, jak również nowotworów, w przypadku których prawdopodobieństwo nawrotu jest niskie (wraz z dokumentacją potwierdzającą tę od leczącego onkologa, jeśli to możliwe).

15. Historia lub występowanie migotania przedsionków, które w ocenie badacza stwarza ryzyko udaru mózgu w przyszłości.
16. Ciężka choroba serca (zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, zastoinowa choroba serca, niestabilna dusznica bolesna w wywiadzie, klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci z chorobą tętnic obwodowych nie zostaną wykluczeni, jeśli ich stan będzie stabilny przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
17. W ocenie badacza istotne klinicznie objawy czynności życiowych, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub EKG (np. nieprawidłowo wydłużona lub skrócona częstość akcji serca, istotne klinicznie arytmie, skorygowany odstęp QT [QTcF] >450 ms). Nieprawidłowości w zapisie EKG powinny zostać potwierdzone przez badacza na podstawie wyników centralnego odczytu dostarczonych przez główne laboratorium EKG (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]).
18. Pacjenci nie mogą mieć szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m2, na pokazie.
19. Zaburzenia czynności wątroby, na co wskazuje aktywność aminotransferaz >2 razy powyżej górnej granicy normy lub nieprawidłowości w syntetycznych testach czynnościowych, które badacz uznał za istotne klinicznie.
20. Dowody na źle kontrolowaną cukrzycę (glikozylowana hemoglobina >8,0%).
21. Obecność powierzchownej siderozy ośrodkowego układu nerwowego lub >4 mikrokrwotoków mózgowych lub dowód wcześniejszego makrokrwotoku mózgowego ocenianego za pomocą rezonansu magnetycznego T2*-zależnego z przypomnieniem gradientu (GRE).
22. Obecność istotnej patologii naczyń mózgowych oceniana za pomocą MRI.
23. Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem w ciągu 5 okresów półtrwania lub 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
24. Zaburzenia funkcji poznawczych, które mogą być spowodowane przebytymi lub obecnymi lekami (np. chemioterapia, sterydy).
25. Leczenie jakąkolwiek terapią biologiczną w ciągu 5 okresów półtrwania lub 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, lub jakikolwiek pacjent, który był w badaniu dotyczącym szczepienia przeciwko chorobie Alzheimera Aβ lub tau, chyba że otrzymał tylko placebo.
26. Leczenie antycholinergicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, typowymi lekami przeciwpsychotycznymi lub barbituranami.

27. Przewlekłe stosowanie opiatów, opioidów lub benzodiazepin:

    • Przerywane, krótkotrwałe stosowanie jest dozwolone, z wyjątkiem okresu półtrwania wynoszącego 5 przed jakąkolwiek oceną neurokognitywną.

28. Stosowanie lub zamiar stosowania jakichkolwiek leków/produktów będących substratami cytochromu P450 (CYP)3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym.
29. Stosowanie lub zamiar stosowania jakichkolwiek leków/produktów, o których wiadomo, że są silnymi induktorami/inhibitorami CYP3A4 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki i przez cały okres podawania badanego leku.
30. Spożycie soku grejpfrutowego lub produktów zawierających grejpfruta w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki i przez cały okres podawania badanego leku.