Effekt og sikkerhet av AD-35 ved behandling av pasienter med mild til moderat Alzheimers sykdom (ROAD)

Inklusjonskriterier:

1. Personer må diagnostiseres med sannsynlig AD i henhold til National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) (2011) kriterier.
2. Forsøkspersonene må ha en Mini-Mental State Examination (MMSE)-score på ≥15 og ≤26 ved screening og baseline.
3. Forsøkspersonene må ha en hjernemagnetisk resonanstomografi (MRI)-skanning som er i samsvar med en klinisk diagnose av sannsynlig AD.
4. Forsøkspersonene skal ikke ha fått Aβ-basert eller tau-basert behandling for AD.
5. Pasienter som tidligere ble behandlet med acetylkolinesterasehemmer (AChEI) eller memantin, må ha vært borte fra behandlingen i minst 3 måneder før baseline-vurderinger. Forsøkspersoner som har tatt AChEI eller memantin i ≤7 dager kan vurderes for å delta i denne studien.

6. For forsøkspersoner som for øyeblikket får andre ikke-ekskluderte reseptbelagte eller reseptfrie medisiner som kan påvirke kognitiv funksjon (f.eks. ikke-antikolinerge antidepressiva, atypiske antipsykotika, ikke-benzodiazepin angstdempende midler, soporika, sentralt virkende antikolinerge antihistaminer antihistaminer, sentralt virkende antihistaminer ):

   • Behandlingen må være ved en stabil dose i ≥1 måned før randomisering og gjennom hele studiens varighet.
   • Behandling gitt intermitterende og på korttidsbasis må ikke gis innen 5 halveringstider før screening av nevrokognitive vurderinger.
7. Forsøkspersonene må være menn eller kvinner mellom 50 år og 85 år (inklusive), ved screening.
8. Kvinnelige forsøkspersoner må være postmenopausale i minst 2 år på rad eller kirurgisk sterile (bilateral tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi) i minst 6 måneder før screening.
9. Mannlige forsøkspersoner med partnere med reproduksjonspotensial må godta å bruke pålitelig prevensjon (f.eks. minimum kondom + sæddrepende middel) under studien og 30 dager etter seponering av studiemedikamentet.
10. Forsøkspersonene må ha en pålitelig omsorgsperson med kontakt minst 3 ganger i uken (kombinasjon av ansikt til ansikt besøk og telefonkontakt akseptabelt). Omsorgspersonen må være i stand til å overvåke forsøkspersonens etterlevelse av studiemedikamentet og delta i forsøkspersonens kliniske vurdering, for å gi meningsfulle innspill til NPI, ADCS-ADL og CIBIC+.
11. Forsøkspersoner (eller fagets lovlig autoriserte representanter og deres omsorgspersoner) må kunne gi informert samtykke.
12. Forsøkspersoner (og deres omsorgspersoner) må kunne lese, skrive, snakke og forstå engelsk for å sikre samsvar med kognitiv testing og studiebesøksprosedyrer.
13. Forsøkspersonene (og deres omsorgspersoner) må være villige og i stand til å overholde protokollens krav.
14. Forsøkspersonene må veie mellom 45 kg og 90 kg (inklusive), ved screening.
15. Forsøkspersonene må ha generell god helse etter etterforskerens oppfatning, basert på sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) i tre eksemplarer og kliniske laboratorieverdier.

Ekskluderingskriterier:

1. Mangel på perifer venøs tilgang.
2. Ukorrigert svekkelse av syn eller hørsel som ville hindre forsøkspersonen fra å ta prøver, eller emner som mangler evnen til å kommunisere.
3. Manglende evne til å tolerere MR-prosedyrer eller kontraindikasjoner mot MR, inkludert men ikke begrenset til MR-inkompatible pacemakere; implanterbare cardioverter-defibrillatorer; cochleaimplantater; cerebral aneurisme klipp; implanterte infusjonspumper; implanterte nervestimulatorer; metalliske splinter i øyet; andre magnetiske, elektroniske eller mekaniske implantater; eller annen klinisk historie eller undersøkelse som, etter etterforskerens vurdering, ville utgjøre en potensiell fare i kombinasjon med MR.
4. Alvorlig eller ustabil medisinsk tilstand som, etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning, ville forstyrre forsøkspersonens evne til å fullføre studievurderingene.
5. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk tydelig vaskulær sykdom som potensielt påvirker hjernen (f.eks. slag, klinisk signifikant carotis- eller vertebral stenose eller plakk, aortaaneurisme, intrakraniell aneurisme, hjerneblødning, arteriovenøs misdannelse).
6. Anamnese med alvorlig, klinisk signifikant (vedvarende nevrologisk underskudd eller strukturell hjerneskade) traumer i sentralnervesystemet (f.eks. cerebral kontusjon).
7. Anamnese eller tilstedeværelse av intrakraniell svulst (f.eks. meningeom, gliom).
8. Tilstedeværelse av infeksjoner som påvirker hjernefunksjonen eller historie med infeksjoner som resulterte i nevrologiske følgetilstander (f.eks. syfilis, nevroborreliose, viral eller bakteriell meningitt/encefalitt, humant immunsviktvirusencefalopati).
9. Anamnese eller tilstedeværelse av systemiske autoimmune lidelser som potensielt kan forårsake progressiv nevrologisk sykdom (f.eks. multippel sklerose, lupus erythematosus, anti-fosfolipid-antistoffsyndrom, Behçets sykdom).

10. Anamnese eller tilstedeværelse av andre psykiatriske sykdommer enn AD som kan påvirke kognisjon eller forhindre fullføring av studieprosedyrer, inkludert, men ikke begrenset til, klinisk signifikant alvorlig psykiatrisk lidelse i henhold til kriteriene i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V (DSM-V) (f.eks. alvorlig depresjon, schizofreni, bipolar lidelse).

    • En historie med alvorlig depresjon er akseptabel hvis ingen episode er rapportert i løpet av de siste 5 årene.

11. Anamnese eller tilstedeværelse av en annen nevrologisk sykdom enn AD som kan påvirke kognisjon, inkludert men ikke begrenset til Parkinsons sykdom, kortikobasal degenerasjon, demens med Lewy-legemer, Creutzfeldt-Jakob sykdom, progressiv supranukleær parese, frontotemporal degenerasjon, Huntingtons sykdom, hydrocephalus ved normalt trykk, og hypoksi.
12. Anamnese med anfall med unntak av feberkramper i barndommen.
13. Kjent eller mistenkt historie med alkohol- eller narkotikamisbruk i løpet av de siste 5 årene (DSM-V-kriterier).

14. Bevis for maligniteter, akutte infeksjoner, nyresvikt som krever dialyse, eller annen ustabil medisinsk sykdom som ikke er relatert til AD som etter etterforskerens mening vil utelukke forsøkspersonens deltakelse.

    • Dette inkluderer ikke kreft (bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft) som ikke blir aktivt behandlet med kreftmedisiner eller strålebehandling, samt kreftformer som anses å ha lav sannsynlighet for tilbakefall (med støttedokumentasjon på dette fra den behandlende onkologen, hvis mulig).

15. Anamnese eller tilstedeværelse av atrieflimmer som utgjør en risiko for fremtidig hjerneslag etter etterforskerens vurdering.
16. Alvorlig hjertesykdom (historie med hjerteinfarkt, kongestiv hjertesykdom, historie med ustabil angina pectoris, klinisk signifikant EKG-avvik) innen 6 måneder før screening. Personer med perifer arteriell sykdom vil ikke bli ekskludert dersom de er stabile i minst 6 måneder før screening.
17. Klinisk signifikante vitale tegn, laboratorie- eller EKG-avvik (f.eks. unormalt forlenget eller forkortet hjertefrekvens, klinisk signifikante arytmier, korrigert QT-intervall [QTcF] >450 ms) etter etterforskerens vurdering. EKG-avvik bør bekreftes av utreder basert på de sentrale avlesningsresultatene levert av EKG-kjernelaboratoriet (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]).
18. Personer må ikke ha en estimert glomerulær filtrasjonshastighet på <30 ml/min/1,73 m2, ved visning.
19. Nedsatt leverfunksjon, som indikert av transaminaser >2 ganger øvre grense for normal eller abnormiteter i syntetiske funksjonstester vurdert av etterforskeren til å være klinisk signifikant.
20. Bevis på dårlig kontrollert diabetes (glykosylert hemoglobin >8,0%).
21. Tilstedeværelse av overfladisk siderose av sentralnervesystemet, eller >4 cerebrale mikroblødninger, eller bevis på en tidligere cerebral makroblødning, vurdert ved T2*-vektet gradient-gjenkallet-ekko (GRE) MR.
22. Tilstedeværelse av signifikant cerebral vaskulær patologi vurdert ved MR.
23. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 5 halveringstider eller 4 uker før screening, avhengig av hva som er lengst.
24. Kognitiv dysfunksjon som kan skyldes tidligere eller nåværende medisinering (f.eks. kjemoterapi, steroider).
25. Behandling med hvilken som helst biologisk terapi innen 5 halveringstider eller 3 måneder før screening, avhengig av hva som er lengst, eller enhver person som har vært i en Alzheimer Aβ- eller tau-vaksinasjonsstudie med mindre det er kjent at de kun har fått placebo.
26. Behandling med antikolinerge antidepressiva, typiske antipsykotika eller barbiturater.

27. Kronisk bruk av opiater, opioider eller benzodiazepiner:

    • Intermitterende korttidsbruk er tillatt unntatt innen 5 halveringstider før enhver nevrokognitiv vurdering.

28. Bruk eller har til hensikt å bruke medisiner/produkter som er cytokrom P450 (CYP)3A4-substrater med smal terapeutisk indeks.
29. Bruk eller intensjon om å bruke medisiner/produkter som er kjent for å være sterke induktorer/hemmere av CYP3A4 innen 7 dager før den første dosen og gjennom hele perioden med administrasjon av studiemedisin.
30. Inntak av grapefruktjuice eller grapefruktholdige produkter innen 7 dager før den første dosen og gjennom hele perioden med administrasjon av studiemedisin.