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Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du danazol dans les maladies hématologiques ou pulmonaires graves liées à la téloméropathie (ANDROTELO)

15 octobre 2018 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Essai Bayésien de Phase I/II évaluant l'efficacité et la tolérance du Danazol Chez Les Patients Ayant Une Atteinte hématologique ou Pulmonaire sévère liée à Une téloméropathie - ANDROTELO

Des mutations constitutionnelles de gènes impliqués dans la réparation et l'entretien des télomères sont responsables de "téloméropathies" ("Dyskératoses Congénitales"). L'attrition des télomères favorise la sénescence cellulaire et l'instabilité génétique. La pénétrance et la sévérité des lésions organiques (pulmonaires, hématologiques, hépatiques et neurologiques) sont variables selon le gène impliqué, la génération concernée (phénomène d'anticipation) mais aussi des facteurs environnementaux.

En cas d'insuffisance médullaire, le seul traitement curatif est la greffe de cellules souches hématopoïétiques, souvent limitée par une atteinte pulmonaire et/ou hépatique ou l'absence de donneur compatible HLA compatible. Le phénotype pulmonaire est le plus souvent celui de la fibrose pulmonaire idiopathique. Dans les formes sévères, une greffe pulmonaire est proposée en l'absence de contre-indications. Les traitements anti-fibrotiques sont peu efficaces ou non évalués. La diminution observée de la capacité vitale de ces patients est de 300 ml/an, anormalement élevée par rapport aux formes idiopathiques. L'évolution sans greffe est dans les deux cas rapidement défavorable ; le pronostic après une greffe de poumon ou de moelle est également pire que celui de greffes similaires sans maladie des télomères.

Le danazol est utilisé depuis plus de 4 décennies dans les insuffisances médullaires acquises et constitutionnelles en l'absence d'alternative thérapeutique. Dans la téloméropathie, les données rétrospectives sur de petites cohortes indiquent un taux de réponse hématologique de 60 à 70 %. Une étude prospective aux Etats-Unis a récemment montré une réponse hématologique à 1 an dans 78% des cas (10 des 12 patients évaluables) avec stabilisation des capacités vitales. Des données rétrospectives (non publiées) sur des patients traités en France ont montré plus d'effets secondaires et des interruptions de traitement plus fréquentes et éventuellement un taux de réponse hématologique plus faible. Cette étude vise à évaluer le bénéfice du danazol à 12 mois sur la réponse clinique.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

40

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

11 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • avec téloméropathie définie par l'existence d'une mutation constitutionnelle délétère d'un gène impliqué dans le maintien des télomères (TERT, TERC, DKC1, TINF2, RTEL1, PARN, ACD, NHP2, NOP10, NAF1, WRAP53, CTC1, ERCC6L2, USB1, POT1, DNAJC21 ou un gène nouvellement identifié responsable de la téloméropathie),
  • 15 ans ou plus,
  • avec atteinte hématologique sévère (plaquettes < 20 G/L ou ANC < 0,5 G/L et/ou hémoglobine < 8 g/dL et/ou besoins transfusionnels) et/ou fibrose pulmonaire avec atteinte parenchymateuse supérieure à 10 % au scanner.
  • être en mesure de donner un consentement éclairé pour les patients de 18 ans et plus,
  • être en mesure de donner son consentement et avoir le consentement du ou des titulaire(s) de l'autorité parentale pour les enfants de plus de 15 ans,
  • être bénéficiaire du régime de sécurité sociale.

Critère d'exclusion:

  • avec une infection par le VIH ou une hépatite B ou C active,
  • avec atteinte hépatique sévère : ASAT et/ou ALAT > 5N, ou bilirubinémie directe > 30 μmol/L, TP
  • ayant une pathologie tumorale active ou traitée depuis moins de 5 ans à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus,
  • ayant des antécédents de greffe d'organe ou de cellules souches hématopoïétiques ou ayant une indication de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou d'organe dans les 6 mois suivant l'inclusion,
  • avec une contre-indication absolue au traitement par le danazol : thrombose évolutive ou antécédent de maladie thromboembolique, porphyrie, insuffisance rénale ou cardiaque sévère (stade NYHA III ou IV), tumeur androgéno-dépendante, nodules mammaires non caractérisés, hémorragie génitale pathologique d'étiologie indéterminée,
  • ayant déjà reçu du danazol pour le traitement de la téloméropathie,
  • avoir reçu un autre androgène dans un délai inférieur à 6 mois,
  • recevant un autre traitement expérimental,
  • recevoir une autre hormonothérapie,
  • recevoir de la simvastatine,
  • avoir un projet de grossesse et ne pas s'engager sur une contraception efficace pendant le traitement,
  • allaitement maternel,
  • sous tutelle ou curateurs.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Danazol
Médicament: Danazol 200 MG
DANAZOL 200 mg sous forme de gélules 800 mg/j par voie orale, en 2 prises Durée du traitement : 12 mois

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse hématologique ou réponse pulmonaire à M12
Délai: 12 mois

La réponse à 12 mois est définie en fonction de la pathologie initiale. Les réponses sont définies comme un résultat composite. Au moins un des éléments suivants doit être validé pour observer la réponse.

  • Chez les patients insuffisants médullaires, la réponse hématologique à 12 mois en fonction de la ou des cytopénie(s) initiale(s) est définie par
  • Augmentation de 1,5 g/dL de l'hémoglobine sans transfusion pendant 2 mois
  • Et/ou augmentation de 20.10^9/L du nombre de plaquettes sans transfusion pendant 2 mois
  • Et/ou augmentation de 0,5.10^9/L du nombre de neutrophiles.
  • Pour les patients atteints de fibrose pulmonaire, une diminution de moins de 5 % de la capacité vitale forcée à 12 mois
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La survie globale
Délai: 12 mois
12 mois
Tolérance hépatique M1
Délai: 1 mois
taux sanguin d'aspartate aminotransférase
1 mois
Tolérance hépatique M2
Délai: 2 mois
taux sanguin d'aspartate aminotransférase
2 mois
Tolérance hépatique M3
Délai: 3 mois
taux sanguin d'aspartate aminotransférase
3 mois
Tolérance hépatique M6
Délai: 6 mois
taux sanguin d'aspartate aminotransférase
6 mois
Tolérance hépatique M9
Délai: 9 mois
taux sanguin d'aspartate aminotransférase
9 mois
Tolérance hépatique M12
Délai: 12 mois
taux sanguin d'aspartate aminotransférase
12 mois
Cholestérol LDL M3
Délai: 3 mois
Taux sanguin de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) en mmol/l
3 mois
Cholestérol LDL M6
Délai: 6 mois
Taux sanguin de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) en mmol/l
6 mois
Cholestérol LDL M9
Délai: 9 mois
Taux sanguin de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) en mmol/l
9 mois
Cholestérol LDL M12
Délai: 12 mois
Taux sanguin de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) en mmol/l
12 mois
Cholestérol HDL M3
Délai: 3 mois
Taux sanguin de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (LDL) en mmol/l
3 mois
Cholestérol HDL M6
Délai: 6 mois
Taux sanguin de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (LDL) en mmol/l
6 mois
Cholestérol HDL M9
Délai: 9 mois
Taux sanguin de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (LDL) en mmol/l
9 mois
Cholestérol HDL M12
Délai: 12 mois
Taux sanguin de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (LDL) en mmol/l
12 mois
TG M3
Délai: 3 mois
taux sanguin de triglycérides en mmol/l
3 mois
TG M6
Délai: 6 mois
taux sanguin de triglycérides en mmol/l
6 mois
TG M9
Délai: 9 mois
taux sanguin de triglycérides en mmol/l
9 mois
TG M12
Délai: 12 mois
taux sanguin de triglycérides en mmol/l
12 mois
PSA M3
Délai: 3 mois
Taux sanguin d'antigène spécifique de la prostate (APS) chez les hommes
3 mois
PSA M6
Délai: 6 mois
Taux sanguin d'antigène spécifique de la prostate (APS) chez les hommes
6 mois
PSA M12
Délai: 12 mois
Taux sanguin d'antigène spécifique de la prostate (APS) chez les hommes
12 mois
Anomalies parenchymateuses pulmonaires M6
Délai: 6 mois
Évolution des anomalies parenchymateuses pulmonaires au scanner
6 mois
Anomalies parenchymateuses pulmonaires M12
Délai: 12 mois
Évolution des anomalies parenchymateuses pulmonaires au scanner
12 mois
Longueur des télomères
Délai: 12 mois
Evolution de la longueur des télomères par Flow Fish
12 mois
anomalies cytologiques et cytogénétiques
Délai: 12 mois
Apparition d'anomalies cytologiques et cytogénétiques (ponction médullaire avec cytogénétique)
12 mois
Évaluation de la qualité de vie M3
Délai: 3 mois

Questionnaire sur la qualité de vie des patients atteints de cancer de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30, v3.0). L'échelle va de 30 à 126 (30 représente la moins bonne qualité de vie et 126 la meilleure qualité de vie).

http://www.eortc.be/qol/files/C30/QLQ-C30%20English.pdf
3 mois
Évaluation de la qualité de vie M6
Délai: 6 mois

Questionnaire sur la qualité de vie des patients atteints de cancer de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30, v3.0). L'échelle va de 30 à 126 (30 représente la moins bonne qualité de vie et 126 la meilleure qualité de vie).

http://www.eortc.be/qol/files/C30/QLQ-C30%20English.pdf
6 mois
Évaluation de la qualité de vie M12
Délai: 12 mois

Questionnaire sur la qualité de vie des patients atteints de cancer de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30, v3.0). L'échelle va de 30 à 126 (30 représente la moins bonne qualité de vie et 126 la meilleure qualité de vie).

http://www.eortc.be/qol/files/C30/QLQ-C30%20English.pdf
12 mois
DLCO M3
Délai: 3 mois
Pouvoir diffusant du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO)
3 mois
DLCO M6
Délai: 6 mois
Pouvoir diffusant du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO)
6 mois
DLCO M9
Délai: 9 mois
Pouvoir diffusant du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO)
9 mois
DLCO M12
Délai: 12 mois
Pouvoir diffusant du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO)
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Anticipé)

20 octobre 2018

Achèvement primaire (Anticipé)

20 octobre 2021

Achèvement de l'étude (Anticipé)

20 octobre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 octobre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 octobre 2018

Première publication (Réel)

18 octobre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 octobre 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 octobre 2018

Dernière vérification

1 octobre 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • P170925J
  • 2018-001686-17 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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