Evaluación de la eficacia y seguridad de danazol en enfermedades pulmonares o hematológicas graves relacionadas con telomeropatía (ANDROTELO)

Las mutaciones constitucionales de los genes implicados en la reparación y el mantenimiento de los telómeros son responsables de la "telomeropatía" ("disqueratosis congénita"). El desgaste de los telómeros promueve la senescencia celular y la inestabilidad genética. La penetrancia y severidad del daño orgánico (pulmonar, hematológico, hepático y neurológico) es variable, dependiendo del gen involucrado, la generación involucrada (fenómeno de anticipación) y también de factores ambientales.

En los casos de insuficiencia de la médula ósea, el único tratamiento curativo es el trasplante de células madre hematopoyéticas, muchas veces limitado por la afectación pulmonar y/o hepática o por la ausencia de un donante HLA compatible adecuado. El fenotipo pulmonar suele ser el de la fibrosis pulmonar idiopática. En formas graves, se propone un trasplante de pulmón en ausencia de contraindicaciones. Los tratamientos antifibróticos son poco efectivos o no están evaluados. La disminución observada en la capacidad vital de estos pacientes es de 300 ml/año, anormalmente alta en comparación con las formas idiopáticas. La evolución sin trasplante es en ambas situaciones rápidamente desfavorable; el pronóstico después de un trasplante de pulmón o médula también es peor que el de trasplantes similares sin enfermedad de los telómeros.

El danazol se ha utilizado durante más de 4 décadas en la insuficiencia medular adquirida y constitucional en ausencia de una alternativa terapéutica. En telomeropatía, los datos retrospectivos de pequeñas cohortes indican una tasa de respuesta hematológica del 60-70%. Un estudio prospectivo en Estados Unidos mostró recientemente una respuesta hematológica al año en el 78% de los casos (10 de 12 pacientes evaluables) con estabilización de la capacidad vital. Los datos retrospectivos (no publicados) de pacientes tratados en Francia han mostrado más efectos secundarios e interrupciones más frecuentes del tratamiento y, finalmente, una tasa de respuesta hematológica más débil. Este estudio tiene como objetivo evaluar el beneficio del danazol a los 12 meses sobre la respuesta clínica.