Nivolumab et témozolomide dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules récurrent ou réfractaire ou d'un cancer neuroendocrinien avancé

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai

• Pour la cohorte 1 : avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement documenté de cancer du poumon à petites cellules avancé (métastatique et/ou non résécable) et avoir progressé ou récidivé après une chimiothérapie à base de platine avec immunothérapie. Les patients éligibles seront définis comme suit :

  • Maladie sensible : patients qui avaient déjà reçu une ligne de chimiothérapie et qui ont rechuté après > 90 jours après la fin du traitement
  • Maladie réfractaire : Patients sans réponse à la chimiothérapie de première ligne ou progression < 90 jours après la fin du traitement.
  • Pour la cohorte 1 : un maximum de 2 lignes de traitement antérieures est autorisé (c'est-à-dire un traitement de deuxième ou de troisième ligne)
• Pour la cohorte 2 : avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement documenté de tumeur/carcinome neuroendocrinien avancé (métastatique et/ou non résécable) de tout grade (Organisation mondiale de la Santé [OMS] Grade 1-3) de toute origine, dans toute ligne de traitement (c.-à-d. les patients naïfs de traitement et les patients prétraités sont autorisés) et ont une progression clinique ou biochimique ou radiographique dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude. L'utilisation concomitante d'un analogue de la somatostatine est autorisée, à condition que les patients reçoivent une dose stable depuis au moins 2 mois
• Avoir une maladie mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
• Pour la cohorte 1 : Disponibilité d'un bloc de tissu tumoral récent fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE). Un bloc de tissu tumoral FFPE d'archivage récemment obtenu à partir d'une résection ou d'une biopsie de tumeur primaire ou métastatique peut être fourni s'il a été obtenu dans l'année suivant le dépistage de l'essai. Les patients avec des échantillons de tumeurs datant de plus d'un an peuvent toujours être éligibles si cela est jugé par le sponsor de l'étude. Pour la cohorte 2 : les tissus d'archives comme ci-dessus sont préférés, mais ne sont pas requis pour l'entrée à l'essai. La vérification de la charge tumorale dans la biopsie est encouragée. Pour des résultats de biomarqueurs optimaux, le contenu tumoral doit être > 30 % de la surface tissulaire totale
• Être prêt à fournir des échantillons de sang périphérique au dépistage et au jour 1 des cycles 1, 2 et 3 ainsi qu'à la progression de la maladie pour les études corrélatives
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (réalisée dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes> = 100 000 / mcL (réalisé dans les 28 jours suivant le début du traitement)

• Créatinine sérique = < 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine (CrCl) mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) >= 50 mL/min selon les estimations de Cockcroft et formule de Gault pour le sujet avec des niveaux de créatinine> 2 X LSN institutionnelle (réalisée dans les 28 jours suivant le début du traitement)

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN (réalisée dans les 28 jours suivant le début du traitement)

• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN OU = < 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques (réalisée dans les 28 jours de début de traitement)

  • Les deux valeurs doivent être dans la plage spécifiée
• Albumine >= 2,5 mg/dL (réalisée dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (effectué dans les 28 jours suivant le traitement initiation)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (effectué dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets doivent accepter des tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement à l'étude. Les sujets féminins en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant la participation à l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• A déjà reçu un traitement par témozolomide
• Une immunothérapie antérieure avec des inhibiteurs de points de contrôle (y compris des anticorps contre PD-1, PD-L1, n'est autorisée que dans la cohorte 1 et doit avoir été administrée en association avec une chimiothérapie dans le cadre du traitement de première intention. Un traitement antérieur par CTLA-4 est exclu dans les deux cohortes.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Hypersensibilité au nivolumab ou au témozolomide ou à l'un de leurs excipients

• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : les sujets atteints d'une neuropathie =< grade 2 due à la chimiothérapie constituent une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• A une malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif
• Présente des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des lésions asymptomatiques seront éligibles si cela est jugé approprié par le médecin traitant. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins deux semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases, et ne nécessitent pas de stéroïdes (ou reçoivent une dose stable ou décroissante de stéroïdes équivalente à 10 mg de prednisone ou moins) pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• A une maladie auto-immune active, y compris le syndrome myasthénique, qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 5 mois (pour les femmes) ou 7 mois (pour les hommes) après la dernière dose du traitement d'essai
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)
• Toute condition qui, dans l'enquêteur? l'avis considère le participant comme un candidat inapte à recevoir le médicament à l'étude