Nivolumab en temozolomide bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire kleincellige longkanker of gevorderde neuro-endocriene kanker

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces

• Voor cohort 1: een histologisch of cytologisch gedocumenteerde diagnose hebben van gevorderde (gemetastaseerde en/of inoperabele) kleincellige longkanker en progressie hebben gemaakt of teruggekomen na op platina gebaseerde chemotherapie met immunotherapie. In aanmerking komende patiënten worden als volgt gedefinieerd:

  • Gevoelige ziekte: Patiënten die één eerdere lijn chemotherapie hebben gehad en na > 90 dagen na voltooiing van de behandeling terugvielen
  • Refractaire ziekte: patiënten die niet reageren op eerstelijns chemotherapie of progressie < 90 dagen na voltooiing van de behandeling.
  • Voor cohort 1: maximaal 2 eerdere therapielijnen zijn toegestaan ​​(dwz tweede- of derdelijnsbehandeling)
• Voor cohort 2: een histologisch of cytologisch gedocumenteerde diagnose hebben van gevorderde (gemetastaseerde en/of inoperabele) neuro-endocriene tumor/carcinoom van elke graad (Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] graad 1-3) van elke oorsprong, in elke therapielijn (dwz zowel behandelingsnaïeve als voorbehandelde patiënten toegestaan), en klinische of biochemische of radiografische progressie hebben in de 12 maanden voorafgaand aan de onderzoeksregistratie. Gelijktijdig gebruik van een somatostatine-analoog is toegestaan, zolang patiënten gedurende ten minste 2 maanden een stabiele dosis hebben gekregen
• Meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Voor Cohort 1: Beschikbaarheid van een recent in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok. Een recent verkregen gearchiveerd FFPE-tumorweefselblok van een primaire of gemetastaseerde tumorresectie of biopsie kan worden verstrekt als het binnen 1 jaar na proefscreening is verkregen. Patiënten met tumorspecimens ouder dan 1 jaar kunnen nog steeds in aanmerking komen als de onderzoekssponsor dit oordeelt. Voor cohort 2: archiefmateriaal zoals hierboven heeft de voorkeur, maar is niet vereist voor deelname aan de proef. Verificatie van de tumorbelasting in de biopsie wordt aangemoedigd. Voor optimale biomarkerresultaten moet het tumorgehalte > 30% van het totale weefselgebied zijn
• Bereid zijn om perifere bloedmonsters te verstrekken bij screening en dag 1 van cycli 1, 2 en 3, evenals bij progressieve ziekte voor correlatieve onderzoeken
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Levensverwachting langer dan 3 maanden
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcl (uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000 / mcL (uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)

• Serumcreatinine =< 2,0 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) >= 50 ml/min zoals geschat door Cockcroft en Gault-formule voor proefpersonen met creatininewaarden > 2 x institutionele ULN (uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)

  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN (uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)

• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en Alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN OF =< 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen (uitgevoerd binnen 28 dagen van start van de behandeling)

  • Beide waarden moeten binnen het opgegeven bereik liggen
• Albumine >= 2,5 mg/dL (uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt (uitgevoerd binnen 28 dagen na behandeling inwijding)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt (uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling)
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Proefpersonen moeten akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde van de studietherapie. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie. Mannen moeten afzien van het doneren van sperma tijdens deelname aan de studie en gedurende 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft eerder een behandeling met temozolomide gekregen
• Voorafgaande immunotherapie met checkpointremmers (inclusief antilichamen tegen PD-1, PD-L1) is alleen toegestaan ​​in cohort 1 en moet gegeven zijn in combinatie met chemotherapie als onderdeel van de eerstelijnsbehandeling. Eerdere CTLA-4-therapie is in beide cohorten uitgesloten.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor nivolumab of temozolomide of voor één van de hulpstoffen

• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: Proefpersonen met =< graad 2 neuropathie als gevolg van chemotherapie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist
• Heeft symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met asymptomatische laesies komen in aanmerking indien dit door de behandelend arts passend wordt geacht. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen. metastasen, en geen steroïden nodig hebben (of een stabiele of afnemende dosis steroïden hebben die overeenkomt met 10 mg prednison of minder) gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Heeft een actieve auto-immuunziekte, waaronder het myasthenisch syndroom, waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deelnemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 5 maanden (voor vrouwen) of 7 maanden (voor mannen) na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Elke voorwaarde die in de Investigator's mening acht de deelnemer een ongeschikte kandidaat om het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen