Ниволумаб и темозоломид в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным мелкоклеточным раком легкого или распространенным нейроэндокринным раком

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование

• Для когорты 1: иметь подтвержденный гистологически или цитологически диагноз распространенного (метастатического и/или нерезектабельного) мелкоклеточного рака легкого и прогрессировать или рецидивировать после химиотерапии на основе препаратов платины с иммунотерапией. Подходящие пациенты будут определены следующим образом:

  • Чувствительное заболевание: пациенты, перенесшие одну предыдущую линию химиотерапии и у которых возник рецидив через > 90 дней после завершения лечения.
  • Рефрактерное заболевание: пациенты без ответа на химиотерапию первой линии или с прогрессированием < 90 дней после завершения лечения.
  • Для когорты 1: допускается максимум 2 предшествующие линии терапии (т. е. вторая или третья линия терапии).
• Для когорты 2: иметь подтвержденный гистологически или цитологически диагноз распространенной (метастатической и/или нерезектабельной) нейроэндокринной опухоли/карциномы любой степени (класс 1-3 по классификации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]) любого происхождения, в любой линии терапии (т.е. допускаются как пациенты, ранее не получавшие лечение, так и пациенты, получавшие ранее лечение), а также клиническое, биохимическое или радиографическое прогрессирование в течение 12 месяцев до регистрации в исследовании. Одновременное применение аналога соматостатина разрешено, если пациенты получали стабильную дозу в течение не менее 2 месяцев.
• Наличие измеримого заболевания на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Для когорты 1: наличие недавнего блока опухолевой ткани, фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE). Недавно полученный архивный блок опухолевой ткани FFPE после резекции или биопсии первичной или метастатической опухоли может быть предоставлен, если он был получен в течение 1 года после пробного скрининга. Пациенты с образцами опухоли старше 1 года могут по-прежнему иметь право на участие, если это будет сочтено спонсором исследования. Для когорты 2: архивная ткань, как указано выше, предпочтительна, но не требуется для участия в испытании. Рекомендуется проверка опухолевой массы в биопсии. Для получения оптимальных результатов биомаркеров содержание опухоли должно составлять > 30% от общей площади ткани.
• Будьте готовы предоставить образцы периферической крови при скрининге и в 1-й день циклов 1, 2 и 3, а также при прогрессирующем заболевании для корреляционных исследований.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)

• Креатинин сыворотки = < 2,0 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или CrCl) >= 50 мл/мин по оценке Кокрофта и формула Голта для субъекта с уровнем креатинина > 2 X ВГН учреждения (выполняется в течение 28 дней после начала лечения).

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для субъектов с метастазами в печень (выполнено в течение 28 дней от начала лечения)

  • Оба значения должны быть в указанном диапазоне
• Альбумин >= 2,5 мг/дл (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (выполняется в течение 28 дней после лечения). посвящение)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты должны согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания исследуемой терапии. Субъекты женского пола детородного возраста - это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Получал предшествующую терапию темозоломидом
• Предшествующая иммунотерапия ингибиторами контрольных точек (включая антитела к PD-1, PD-L1) разрешена только в когорте 1 и должна назначаться в сочетании с химиотерапией как часть лечения первой линии. Предшествующая терапия CTLA-4 исключена в обеих когортах.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к ниволумабу или темозоломиду или любому из их вспомогательных веществ.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с нейропатией =< степени 2, вызванной химиотерапией, являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения
• Имеются симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с бессимптомными поражениями будут иметь право на участие, если лечащий врач сочтет это целесообразным. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум двух недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не нуждаются в стероидах (или находятся на стабильной или уменьшающейся дозе стероидов, эквивалентной 10 мг преднизолона или меньше) в течение как минимум 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, включая миастенический синдром, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеются в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга и через 5 месяцев (для женщин) или 7 месяцев (для мужчин) после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Любое условие, которое в Исследователя? мнение считает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата