Nivolumab a temozolomid v léčbě pacientů s recidivujícím nebo refrakterním malobuněčným karcinomem plic nebo pokročilým neuroendokrinním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem

• Pro kohortu 1: Mají histologicky nebo cytologicky doloženou diagnózu pokročilého (metastatického a/nebo neresekovatelného) malobuněčného karcinomu plic a progredovali nebo recidivovali po chemoterapii na bázi platiny s imunoterapií. Způsobilí pacienti budou definováni takto:

  • Citlivé onemocnění: Pacienti, kteří podstoupili jednu předchozí linii chemoterapie a po > 90 dnech od dokončení léčby došlo k relapsu
  • Refrakterní onemocnění: Pacienti bez odpovědi na chemoterapii první linie nebo progrese < 90 dnů po dokončení léčby.
  • Pro kohortu 1: jsou povoleny maximálně 2 předchozí linie terapie (tj. léčba druhé nebo třetí linie)
• Pro kohortu 2: Mít histologicky nebo cytologicky zdokumentovanou diagnózu pokročilého (metastatického a/nebo neresekovatelného) neuroendokrinního nádoru/karcinomu jakéhokoli stupně (Světová zdravotnická organizace [WHO] stupeň 1-3) jakéhokoli původu, v jakékoli linii terapie (tj. povolena léčba naivními i předléčenými pacienty) a mají klinickou nebo biochemickou nebo radiografickou progresi během 12 měsíců před registrací do studie. Současné užívání analogu somatostatinu je povoleno, pokud jsou pacienti na stabilní dávce po dobu alespoň 2 měsíců
• Mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Pro kohortu 1: Dostupnost nedávného bloku nádorové tkáně fixovaného formalínem a zalitého v parafínu (FFPE). Nedávno získaný archivní blok nádorové tkáně FFPE z primární nebo metastatické resekce nádoru nebo biopsie lze poskytnout, pokud byl získán do 1 roku od zkušebního screeningu. Pacienti se vzorky nádorů staršími než 1 rok mohou být stále způsobilí, pokud to zadavatel studie usoudí. Pro kohortu 2: upřednostňuje se výše uvedená archivní tkáň, ale není vyžadována pro vstup do studie. Doporučuje se ověření nádorové zátěže v biopsii. Pro optimální výsledky biomarkerů by měl být obsah nádoru > 30 % celkové plochy tkáně
• Buďte ochotni poskytnout vzorky periferní krve při screeningu a 1. den cyklů 1, 2 a 3, stejně jako při progresivním onemocnění pro korelativní studie
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 /mcL (prováděno do 28 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000 / mcL (provedeno do 28 dnů od zahájení léčby)

• Sérový kreatinin =< 2,0 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >= 50 ml/min podle odhadu Cockcrofta a Gaultův vzorec pro pacienty s hladinami kreatininu > 2 x institucionální ULN (provedeno do 28 dnů od zahájení léčby)

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (prováděno do 28 dnů od zahájení léčby)

• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN NEBO =< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami (provedeno do 28 dny zahájení léčby)

  • Obě hodnoty musí být v určeném rozsahu
• Albumin >= 2,5 mg/dl (prováděno do 28 dnů od zahájení léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 28 dnů od léčby zahájení)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 28 dnů od zahájení léčby)
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty by měly souhlasit s pokračujícím těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní terapie. Ženy ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Muži se musí zdržet darování spermatu během účasti ve studii a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní medikace.

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Podstoupil předchozí léčbu temozolomidem
• Předchozí imunoterapie s inhibitory kontrolních bodů (včetně protilátek proti PD-1, PD-L1, je povolena pouze v kohortě 1 a musí být podávána v kombinaci s chemoterapií jako součást léčby první linie. Předchozí terapie CTLA-4 je vyloučena v obou kohortách.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Hypersenzitivita na nivolumab nebo temozolomid nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií =< stupně 2 v důsledku chemoterapie jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu
• Má symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s asymptomatickými lézemi budou vhodné, pokud to ošetřující lékař uzná za vhodné. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň dvou týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a nevyžadují steroidy (nebo jsou na stabilní nebo snižující se dávce steroidů ekvivalentní 10 mg prednisonu nebo méně) po dobu alespoň 7 dnů před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, včetně myastenického syndromu, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu, aby účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou až po 5 měsíců (u žen) nebo 7 měsíců (u mužů) po poslední dávce zkušební léčby
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Jakákoli podmínka, která ve vyšetřovateli? názor považuje účastníka za nevhodného kandidáta pro příjem studovaného léku