Nivolumab og Temozolomide til behandling af patienter med tilbagevendende eller refraktær småcellet lungekræft eller avanceret neuroendokrin kræft

Inklusionskriterier:

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget

• For kohorte 1: Har histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af fremskreden (metastatisk og/eller ikke-operabel) småcellet lungekræft og har progredieret eller recidiveret efter platinbaseret kemoterapi med immunterapi. Kvalificerede patienter vil blive defineret som følger:

  • Sensitiv sygdom: Patienter, der havde en tidligere kemoterapilinje og fik tilbagefald efter > 90 dages afslutning af behandlingen
  • Refraktær sygdom: Patienter uden respons på første-line kemoterapi eller progression < 90 dage efter afsluttet behandling.
  • For kohorte 1: maksimalt 2 tidligere behandlingslinjer er tilladt (dvs. anden eller tredje linje behandling)
• For kohorte 2: Har histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af fremskreden (metastatisk og/eller ikke-operabel) neuroendokrin tumor/karcinom af enhver grad (World Health Organization [WHO] Grade 1-3) af enhver oprindelse, i enhver terapilinje (dvs. både behandlingsnav?ve og forbehandlede patienter tilladt), og har klinisk eller biokemisk eller radiografisk progression i de 12 måneder forud for undersøgelsesregistrering. Samtidig brug af en somatostatinanalog er tilladt, så længe patienterne har været på en stabil dosis i mindst 2 måneder
• Har målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.
• For kohorte 1: Tilgængelighed af en nylig formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok. En nyligt opnået arkiv-FFPE-tumorvævsblok fra en primær eller metastatisk tumorresektion eller biopsi kan tilvejebringes, hvis den blev opnået inden for 1 år efter forsøgsscreening. Patienter med tumorprøver, der er ældre end 1 år, kan stadig være kvalificerede, hvis undersøgelsessponsor vurderer det. For kohorte 2: arkivvæv som ovenfor foretrækkes, men ikke påkrævet for indgang til forsøg. Verifikation af tumorbyrde i biopsien tilskyndes. For optimale biomarkørresultater bør tumorindholdet være > 30 % af det samlede vævsareal
• Vær villig til at give perifere blodprøver ved screening og dag 1 i cyklus 1, 2 og 3 samt ved progressiv sygdom til korrelative undersøgelser
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala
• Forventet levetid større end 3 måneder
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL (udført inden for 28 dage efter behandlingsstart)
• Blodplader >= 100.000 / mcL (udført inden for 28 dage efter behandlingsstart)

• Serumkreatinin =< 2,0 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) >= 50 ml/min som estimeret af Cockcroft og Gault-formel for forsøgsperson med kreatininniveauer > 2 X institutionel ULN (udført inden for 28 dage efter behandlingsstart)

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (udført inden for 28 dage efter behandlingsstart)

• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser (udfør 28). dage efter behandlingsstart)

  • Begge værdier skal være inden for det angivne interval
• Albumin >= 2,5 mg/dL (udført inden for 28 dage efter behandlingsstart)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (udført inden for 28 dage efter behandlingen) indvielse)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (udført inden for 28 dage efter behandlingsstart)
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Forsøgspersonerne bør acceptere en igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter afslutningen af ​​undersøgelsesterapien. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Mænd skal afstå fra at donere sæd under undersøgelsesdeltagelsen og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har tidligere modtaget temozolomidbehandling
• Forudgående immunterapi med checkpoint-hæmmere (herunder antistoffer mod PD-1, PD-L1, er kun tilladt i kohorte 1 og skal være givet i kombination med kemoterapi som en del af førstelinjebehandlingen. Tidligere CTLA-4-behandling er udelukket i begge kohorter.
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Overfølsomhed over for nivolumab eller temozolomid eller et eller flere af deres hjælpestoffer

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før studiedag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: Forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati på grund af kemoterapi er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling
• Har symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med asymptomatiske læsioner vil være kvalificerede, hvis den behandlende læge anser det for passende. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst to uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke kræver steroider (eller er på en stabil eller faldende dosis af steroider svarende til 10 mg prednison eller mindre) i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sygdom, herunder myastenisk syndrom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for en tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse. deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 5 måneder (for kvinder) eller 7 måneder (for mænd) efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)
• Enhver tilstand, der i Investigator?s udtalelse anser deltageren for at være en uegnet kandidat til at modtage undersøgelseslægemidlet