Nivolumab y temozolomida en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer neuroendocrino avanzado recidivante o refractario

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo

• Para la cohorte 1: Tener un diagnóstico documentado histológica o citológicamente de cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado (metastásico y/o no resecable) y que haya progresado o reaparecido después de la quimioterapia basada en platino con inmunoterapia. Los pacientes elegibles se definirán de la siguiente manera:

  • Enfermedad sensible: Pacientes que tenían una línea previa de quimioterapia y recayeron después de > 90 días de haber completado el tratamiento
  • Enfermedad refractaria: Pacientes sin respuesta a la quimioterapia de primera línea o progresión < 90 días después de completar el tratamiento.
  • Para la cohorte 1: se permite un máximo de 2 líneas previas de terapia (es decir, tratamiento de segunda o tercera línea)
• Para la cohorte 2: Tener un diagnóstico documentado histológica o citológicamente de tumor/carcinoma neuroendocrino avanzado (metastásico y/o no resecable) de cualquier grado (Organización Mundial de la Salud [OMS] Grado 1-3) de cualquier origen, en cualquier línea de terapia (es decir, tanto los pacientes sin tratamiento previo como los pacientes pretratados permitidos) y tienen progresión clínica, bioquímica o radiográfica en los 12 meses anteriores al registro en el estudio. Se permite el uso concomitante de un análogo de la somatostatina, siempre que los pacientes hayan recibido una dosis estable durante al menos 2 meses.
• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Para la cohorte 1: disponibilidad de un bloque de tejido tumoral fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) reciente. Se puede proporcionar un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo obtenido recientemente de una resección o biopsia de un tumor primario o metastásico si se obtuvo dentro de 1 año de la selección del ensayo. Los pacientes con muestras de tumores de más de 1 año aún pueden ser elegibles si así lo considera el patrocinador del estudio. Para la cohorte 2: se prefiere el tejido de archivo como se indicó anteriormente, pero no se requiere para ingresar al ensayo. Se recomienda la verificación de la carga tumoral en la biopsia. Para obtener resultados óptimos de biomarcadores, el contenido tumoral debe ser > 30 % del área total del tejido
• Estar dispuesto a proporcionar muestras de sangre periférica en la selección y el día 1 de los ciclos 1, 2 y 3, así como en la enfermedad progresiva para estudios correlativos.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL (realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000 / mcL (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)

• Creatinina sérica = < 2,0 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >= 50 ml/min según lo estimado por Cockcroft y fórmula de Gault para sujetos con niveles de creatinina > 2 X ULN institucional (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 x LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento)

• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas (realizado dentro de los 28 días de inicio del tratamiento)

  • Ambos valores deben estar en el rango especificado
• Albúmina >= 2,5 mg/dL (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado dentro de los 28 días posteriores al tratamiento) iniciación)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos deben aceptar pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final de la terapia del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante la participación en el estudio y durante los 120 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Ha recibido tratamiento previo con temozolomida
• La inmunoterapia previa con inhibidores de puntos de control (incluidos los anticuerpos contra PD-1, PD-L1) solo se permite en la Cohorte 1 y debe haberse administrado en combinación con quimioterapia como parte del tratamiento de primera línea. La terapia previa con CTLA-4 está excluida en ambas cohortes.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Hipersensibilidad a nivolumab o temozolomida o a alguno de sus excipientes

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: Los sujetos con =< neuropatía de grado 2 debido a la quimioterapia son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo
• Tiene metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con lesiones asintomáticas serán elegibles si el médico tratante lo considera apropiado. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no requieren esteroides (o están en una dosis estable o decreciente de esteroides equivalente a 10 mg de prednisona o menos) durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa, incluido el síndrome miasténico, que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de alguna afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto. participar, a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 5 meses (para mujeres) o 7 meses (para hombres) después de la última dosis del tratamiento de prueba
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Cualquier condición que en el Investigador?s opinión considera que el participante es un candidato inadecuado para recibir el fármaco del estudio