Nivolumab e Temozolomida no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Pequenas Células Recorrente ou Refratário ou Câncer Neuroendócrino Avançado

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo

• Para a Coorte 1: Ter diagnóstico histológico ou citológico documentado de câncer de pulmão de pequenas células avançado (metastático e/ou irressecável) e progredir ou recorrer após quimioterapia à base de platina com imunoterapia. Os pacientes elegíveis serão definidos da seguinte forma:

  • Doença sensível: Pacientes que tiveram uma linha anterior de quimioterapia e recidivaram após > 90 dias do término do tratamento
  • Doença refratária: Pacientes sem resposta à quimioterapia de primeira linha ou progressão < 90 dias após o término do tratamento.
  • Para a coorte 1: é permitido o máximo de 2 linhas anteriores de terapia (ou seja, tratamento de segunda ou terceira linha)
• Para Coorte 2: Ter diagnóstico documentado histológica ou citologicamente de tumor/carcinoma neuroendócrino avançado (metastático e/ou irressecável) de qualquer grau (Organização Mundial da Saúde [OMS] Grau 1-3) de qualquer origem, em qualquer linha de terapia (ou seja, são permitidos pacientes virgens de tratamento e pré-tratados) e têm progressão clínica, bioquímica ou radiográfica nos 12 meses anteriores ao registro no estudo. O uso concomitante de um análogo da somatostatina é permitido, desde que os pacientes estejam em uma dose estável por pelo menos 2 meses
• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Para a Coorte 1: Disponibilidade de um bloco de tecido tumoral recente fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE). Um bloco de tecido tumoral FFPE de arquivo obtido recentemente de uma ressecção ou biópsia de tumor primário ou metastático pode ser fornecido se tiver sido obtido dentro de 1 ano da triagem do estudo. Pacientes com amostras de tumor com mais de 1 ano ainda podem ser elegíveis se considerado pelo patrocinador do estudo. Para a Coorte 2: o tecido de arquivo como acima é preferido, mas não é necessário para entrada no estudo. A verificação da carga tumoral na biópsia é encorajada. Para resultados ideais de biomarcadores, o conteúdo do tumor deve ser > 30% da área total do tecido
• Esteja disposto a fornecer amostras de sangue periférico na triagem e no dia 1 dos ciclos 1, 2 e 3, bem como na doença progressiva para estudos correlativos
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Capacidade de engolir e reter medicação oral
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL (realizada até 28 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (realizado até 28 dias após o início do tratamento)

• Creatinina sérica =< 2,0 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (a taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl) >= 50 mL/min, conforme estimado por Cockcroft e fórmula de Gault para indivíduos com níveis de creatinina > 2 X LSN institucional (realizado até 28 dias após o início do tratamento)

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN (realizado até 28 dias após o início do tratamento)

• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN OU =< 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas (realizado em 28 dias do início do tratamento)

  • Ambos os valores devem estar no intervalo especificado
• Albumina >= 2,5 mg/dL (realizado até 28 dias após o início do tratamento)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (realizado dentro de 28 dias de tratamento iniciação)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (realizado dentro de 28 dias após o início do tratamento)
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Os indivíduos devem concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o término da terapia do estudo. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. Os machos devem abster-se de doar esperma durante a participação no estudo e por 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Recebeu terapia anterior com temozolomida
• A imunoterapia prévia com inibidores de checkpoint (incluindo anticorpos para PD-1, PD-L1, é permitida apenas na Coorte 1 e deve ter sido administrada em combinação com quimioterapia como parte do tratamento de primeira linha. A terapia anterior com CTLA-4 foi excluída em ambas as coortes.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao nivolumab ou temozolomida ou a qualquer um dos seus excipientes

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: Indivíduos com =< neuropatia de grau 2 devido à quimioterapia são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo
• Tem metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com lesões assintomáticas serão elegíveis se forem considerados apropriados pelo médico assistente. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos duas semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não necessitam de esteróides (ou estão em uma dose estável ou decrescente de esteróides equivalente a 10 mg de prednisona ou menos) por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Tem doença autoimune ativa, incluindo síndrome miastênica, que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito para participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 5 meses (para mulheres) ou 7 meses (para homens) após a última dose do tratamento do estudo
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Qualquer condição que no Investigador? opinião considera o participante um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo