Nivolumab und Temozolomid bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem kleinzelligem Lungenkrebs oder fortgeschrittenem neuroendokrinem Krebs

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben

• Für Kohorte 1: Histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose eines fortgeschrittenen (metastasierenden und/oder inoperablen) kleinzelligen Lungenkrebses und Fortschreiten oder Wiederauftreten nach platinbasierter Chemotherapie mit Immuntherapie. Berechtigte Patienten werden wie folgt definiert:

  • Sensible Erkrankung: Patienten, die eine vorherige Chemotherapie erhalten haben und nach > 90 Tagen nach Abschluss der Behandlung einen Rückfall erlitten haben
  • Refraktäre Erkrankung: Patienten ohne Ansprechen auf eine Erstlinien-Chemotherapie oder Progression < 90 Tage nach Abschluss der Behandlung.
  • Für Kohorte 1: maximal 2 vorherige Therapielinien sind erlaubt (z. B. Zweit- oder Drittlinienbehandlung)
• Für Kohorte 2: Histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose eines fortgeschrittenen (metastasierenden und/oder inoperablen) neuroendokrinen Tumors/Karzinoms jeden Grades (Weltgesundheitsorganisation [WHO] Grad 1-3) jeglicher Herkunft, in jeder Therapielinie (d. h sowohl behandlungsnaive als auch vorbehandelte Patienten erlaubt) und eine klinische oder biochemische oder radiologische Progression in den 12 Monaten vor der Studienregistrierung aufweisen. Die gleichzeitige Anwendung eines Somatostatin-Analogons ist erlaubt, solange die Patienten seit mindestens 2 Monaten eine stabile Dosis erhalten haben
• eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Für Kohorte 1: Verfügbarkeit eines aktuellen Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblocks. Ein kürzlich erhaltener archivierter FFPE-Tumorgewebeblock aus einer primären oder metastasierten Tumorresektion oder -biopsie kann bereitgestellt werden, wenn er innerhalb von 1 Jahr nach dem Studienscreening erhalten wurde. Patienten mit Tumorproben, die älter als 1 Jahr sind, können weiterhin zugelassen werden, wenn dies vom Studiensponsor so erachtet wird. Für Kohorte 2: Archivgewebe wie oben wird bevorzugt, ist aber für die Studienaufnahme nicht erforderlich. Die Überprüfung der Tumorlast in der Biopsie wird empfohlen. Für optimale Biomarker-Ergebnisse sollte der Tumorgehalt > 30 % der gesamten Gewebefläche betragen
• Seien Sie bereit, periphere Blutproben beim Screening und am Tag 1 der Zyklen 1, 2 und 3 sowie bei fortschreitender Krankheit für korrelative Studien bereitzustellen
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Lebenserwartung über 3 Monate
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Thrombozyten >= 100.000 / µL (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)

• Serumkreatinin = < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) >= 50 ml/min, wie von Cockcroft geschätzt und Gault-Formel für Probanden mit Kreatininspiegeln > 2 x institutioneller ULN (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Serum-Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)

• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (durchgeführt innerhalb von 28 Tage nach Behandlungsbeginn)

  • Beide Werte müssen im angegebenen Bereich liegen
• Albumin >= 2,5 mg/dl (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung Einleitung)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Die Probanden sollten während des Verlaufs der Studie und nach dem Ende der Studientherapie einem fortlaufenden Schwangerschaftstest zustimmen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen während der Studienteilnahme und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf die Spende von Sperma verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
• Hat eine vorherige Temozolomid-Therapie erhalten
• Eine vorherige Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (einschließlich Antikörpern gegen PD-1, PD-L1, ist nur in Kohorte 1 zulässig und muss in Kombination mit einer Chemotherapie als Teil der Erstlinienbehandlung gegeben worden sein. Eine vorherige CTLA-4-Therapie ist in beiden Kohorten ausgeschlossen.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder Temozolomid oder einen der sonstigen Bestandteile

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 aufgrund einer Chemotherapie sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert
• Hat symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit asymptomatischen Läsionen kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide benötigen (oder eine stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden erhalten, die 10 mg Prednison oder weniger entspricht). Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich myasthenisches Syndrom, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden liegen könnten teilnehmen, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 5 Monate (für Frauen) oder 7 Monate (für Männer) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Jede Bedingung, die in den Ermittler?s Meinung den Teilnehmer für einen ungeeigneten Kandidaten für die Verabreichung des Studienmedikaments hält