Nivolumab e temozolomide nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ricorrente o refrattario o carcinoma neuroendocrino avanzato

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio

• Per la coorte 1: diagnosi documentata istologicamente o citologicamente di carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato (metastatico e/o non resecabile) e progressione o recidiva dopo chemioterapia a base di platino con immunoterapia. I pazienti idonei saranno definiti come segue:

  • Malattia sensibile: pazienti sottoposti a una precedente linea di chemioterapia e con recidiva dopo > 90 giorni dal completamento del trattamento
  • Malattia refrattaria: pazienti senza risposta alla chemioterapia di prima linea o progressione < 90 giorni dopo il completamento del trattamento.
  • Per la coorte 1: è consentito un massimo di 2 linee di terapia precedenti (vale a dire trattamento di seconda o terza linea)
• Per la coorte 2: Avere una diagnosi documentata istologicamente o citologicamente di tumore/carcinoma neuroendocrino avanzato (metastatico e/o non resecabile) di qualsiasi grado (grado 1-3 dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS]) di qualsiasi origine, in qualsiasi linea di terapia (es. sono ammessi sia pazienti na?ve al trattamento che pazienti pretrattati) e hanno una progressione clinica o biochimica o radiografica nei 12 mesi precedenti la registrazione allo studio. È consentito l'uso concomitante di un analogo della somatostatina, a condizione che i pazienti abbiano assunto una dose stabile per almeno 2 mesi
• Avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Per la coorte 1: disponibilità di un recente blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE). Un blocco di tessuto tumorale FFPE archiviato di recente ottenuto da una resezione o biopsia tumorale primaria o metastatica può essere fornito se è stato ottenuto entro 1 anno dallo screening dello studio. I pazienti con campioni tumorali di età superiore a 1 anno possono ancora essere idonei se ritenuti tali dallo sponsor dello studio. Per la coorte 2: è preferibile il tessuto d'archivio come sopra, ma non richiesto per l'ingresso nello studio. La verifica del carico tumorale nella biopsia è incoraggiata. Per ottenere risultati ottimali sui biomarcatori, il contenuto di tumore deve essere > 30% dell'area totale del tessuto
• Essere disposti a fornire campioni di sangue periferico allo screening e al giorno 1 dei cicli 1, 2 e 3, nonché alla progressione della malattia per studi correlati
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL (eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000 / mcL (eseguite entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)

• Creatinina sierica = < 2,0 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina (CrCl) misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della CrCl) >= 50 mL/min come stimato da Cockcroft e formula Gault per soggetti con livelli di creatinina > 2 X ULN istituzionale (eseguiti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (eseguiti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)

• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN O = < 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche (eseguite entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)

  • Entrambi i valori devono essere compresi nell'intervallo specificato
• Albumina >= 2,5 mg/dL (eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (eseguito entro 28 giorni dal trattamento iniziazione)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (eseguito entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti devono accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia in studio. I soggetti di sesso femminile in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. I maschi devono astenersi dal donare sperma durante la partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha ricevuto una precedente terapia con temozolomide
• L'immunoterapia precedente con inibitori del checkpoint (compresi gli anticorpi contro PD-1, PD-L1) è consentita solo nella coorte 1 e deve essere stata somministrata in combinazione con la chemioterapia come parte del trattamento di prima linea. La precedente terapia con CTLA-4 è esclusa in entrambe le coorti.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Ipersensibilità a nivolumab o temozolomide o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti

• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia =< di grado 2 dovuta a chemioterapia sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo
• Presenta metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con lesioni asintomatiche saranno eleggibili se ritenuto opportuno dal medico curante. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno due settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non richiedono steroidi (o assumono una dose stabile o decrescente di steroidi equivalente a 10 mg di prednisone o meno) per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Ha una malattia autoimmune attiva, inclusa la sindrome miastenica, che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi (per le femmine) o 7 mesi (per i maschi) dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• Qualsiasi condizione che nell'investigatore l'opinione ritiene che il partecipante sia un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio