Niwolumab i temozolomid w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie drobnokomórkowym rakiem płuca lub zaawansowanym rakiem neuroendokrynnym

Kryteria przyjęcia:

• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie

• Dla Kohorty 1: Mają udokumentowaną histologicznie lub cytologicznie diagnozę zaawansowanego (przerzutowego i/lub nieresekcyjnego) drobnokomórkowego raka płuca oraz progresję lub nawrót po chemioterapii opartej na związkach platyny z immunoterapią. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zdefiniowani w następujący sposób:

  • Choroba wrażliwa: pacjenci, którzy przeszli wcześniej jedną linię chemioterapii i nawrót nastąpił po > 90 dniach od zakończenia leczenia
  • Choroba oporna na leczenie: Pacjenci bez odpowiedzi na chemioterapię pierwszego rzutu lub z progresją < 90 dni po zakończeniu leczenia.
  • Dla kohorty 1: dozwolone są maksymalnie 2 wcześniejsze linie leczenia (tj. leczenie drugiego lub trzeciego rzutu)
• Dla Kohorty 2: mieć udokumentowaną histologicznie lub cytologicznie diagnozę zaawansowanego (przerzutowego i/lub nieoperacyjnego) guza/raka neuroendokrynnego dowolnego stopnia (stopień 1-3 Światowej Organizacji Zdrowia) dowolnego pochodzenia, w dowolnej linii leczenia (tj. dopuszcza się zarówno pacjentów nieleczonych, jak i pacjentów wstępnie leczonych) oraz mieć progresję kliniczną, biochemiczną lub radiograficzną w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją badania. Jednoczesne stosowanie analogu somatostatyny jest dozwolone, o ile pacjenci przyjmują stabilną dawkę przez co najmniej 2 miesiące
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Dla Kohorty 1: Dostępność niedawnego bloku tkanki nowotworowej utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie (FFPE). Niedawno uzyskany archiwalny blok tkanki guza FFPE z resekcji lub biopsji guza pierwotnego lub przerzutowego może być dostarczony, jeśli został uzyskany w ciągu 1 roku od próbnego badania przesiewowego. Pacjenci z próbkami nowotworu starszymi niż 1 rok mogą nadal kwalifikować się, jeśli uzna to sponsor badania. Dla Kohorty 2: preferowana jest tkanka archiwalna jak powyżej, ale nie jest wymagana do wejścia na próbę. Zachęca się do weryfikacji obciążenia guzem w biopsji. Aby uzyskać optymalne wyniki biomarkerów, zawartość guza powinna wynosić > 30% całkowitej powierzchni tkanki
• Gotowość do dostarczenia próbek krwi obwodowej podczas badania przesiewowego i dnia 1 cykli 1, 2 i 3, a także w przypadku progresji choroby do badań korelacyjnych
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 /ml (wykonana w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 100 000/mcL (wykonywane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2,0 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) >= 50 ml/min według oszacowania Cockcrofta oraz formuła Gaulta dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 2 X ULN w placówce (wykonana w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN LUB =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (wykonanymi w ciągu 28 dni rozpoczęcia leczenia)

  • Obie wartości muszą mieścić się w określonym zakresie
• Albumina >= 2,5 mg/dl (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (wykonanego w ciągu 28 dni leczenia inicjacja)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uczestnicy powinni wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie trwania badania i po zakończeniu badanej terapii. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
• Otrzymał wcześniej terapię temozolomidem
• Wcześniejsza immunoterapia inhibitorami punktów kontrolnych (w tym przeciwciała przeciwko PD-1, PD-L1) jest dozwolona tylko w Kohorcie 1 i musi być podana w połączeniu z chemioterapią jako część leczenia pierwszego rzutu. Wcześniejsza terapia CTLA-4 jest wykluczona w obu kohortach.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na niwolumab lub temozolomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 spowodowaną chemioterapią stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia
• Ma objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Osoby z bezobjawowymi zmianami będą się kwalifikować, jeśli lekarz prowadzący uzna to za stosowne. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie wymagają sterydów (lub przyjmują stabilną lub zmniejszającą się dawkę steroidów odpowiadającą 10 mg prednizonu lub mniej) przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, w tym zespół miasteniczny, który wymagał leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika badania uczestniczyć, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 5 miesięcy (dla kobiet) lub 7 miesięcy (dla mężczyzn) po ostatniej dawce badanego leku
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Każdy stan, który występuje u Badacza opinia uzna uczestnika za nieodpowiedniego kandydata do otrzymania badanego leku