Surexpression de TS dans SCLC : mécanisme et ciblage thérapeutique

Le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) est une tumeur maligne hautement mortelle qui ne peut pas être traitée avec des thérapies ciblées et qui ne répond pas à long terme au traitement par chimiothérapie cytotoxique1. Une caractéristique moléculaire distinctive de SCLC est des niveaux d'expression très élevés de thymidylate synthase (TS). La TS joue un rôle important dans la biosynthèse de novo des nucléotides et les niveaux très élevés de TS exprimés dans les cellules SCLC indiquent que ces cellules ont besoin de la voie de biosynthèse de novo des nucléotides pour proliférer. Ainsi, une inhibition complète du TS pourrait entraîner des résultats très favorables chez les patients SCLC. Les inhibiteurs de TS ont été évalués dans des essais cliniques SCLC et ont une activité anti-tumorale lorsqu'ils sont combinés avec un deuxième agent chimiothérapeutique. Cependant, il n'a pas été démontré que le traitement avec des inhibiteurs de TS surpasse les autres régimes de chimiothérapie combinée. Un point important concernant ces études cliniques est que les niveaux d'activité de la TS n'ont pas été surveillés en tant que critère d'évaluation de la réponse médicamenteuse, on ne sait donc pas si l'activité de la TS a été efficacement inhibée. Les chercheurs prédisent qu'une inhibition complète de la TS entraînera des résultats favorables.

Avec le soutien de Wake Innovations, les chercheurs développent un nouveau polymère de fluoropyrimidine, CF10, qui inhibe fortement le TS. Le CF10 est un polymère de fluoropyrimidine de deuxième génération. Le polymère de première génération, F10, a montré une excellente activité anticancéreuse dans des modèles animaux de leucémie myéloïde aiguë, de glioblastome et de cancer de la prostate. Le CF10 est conçu pour avoir une pénétration tumorale améliorée et une meilleure stabilité in vivo que le F10. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que CF10 sera très efficace pour traiter SCLC à la fois en tant qu'agent unique et en combinaison avec des inhibiteurs de TS qui ciblent des sites alternatifs de l'enzyme TS.

Après avoir établi que CF10 a une activité en tant qu'agent unique et en combinaison avec des inhibiteurs de la TS à base de folate (par ex. pemetrexed) dans des lignées cellulaires SCLC et des modèles de xénogreffes, les chercheurs testeront le CF10 dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) et dans des organoïdes dérivés d'échantillons de patients SCLC. Les chercheurs développeront des modèles PDX d'organoïdes SCLC et SCLC à l'aide d'une aspiration transbronchique à l'aiguille fine (FNA) de patients SCLC à Baptist/WFBCCC collectés par Bellinger, Dotson et Thomas. Les cellules non malignes seront collectées à l'aide d'une biopsie au pinceau pour permettre la comparaison des tissus malins et non malins du même patient en ce qui concerne les paramètres mécanistes.