TS túlzott expressziója SCLC-ben: Mechanizmus és terápiás célzás

A kissejtes tüdőrák (SCLC) egy erősen halálos malignitás, amely nem kezelhető célzott terápiákkal, és amely nem reagál hosszú távon a citotoxikus kemoterápiás kezelésre1. Az SCLC egyik megkülönböztető molekuláris jellemzője a timidilát-szintáz (TS) nagyon magas expressziós szintje. A TS fontos szerepet játszik a de novo nukleotid bioszintézisben, és az SCLC sejtekben kifejezett nagyon magas TS szintek azt jelzik, hogy ezeknek a sejteknek szükségük van a de novo nukleotid bioszintézis útjára a proliferációhoz. Így a TS teljes gátlása rendkívül kedvező eredményeket eredményezhet SCLC-s betegekben. A TS-gátlókat SCLC klinikai vizsgálatokban értékelték, és tumorellenes hatást fejtenek ki, ha egy második kemoterápiás szerrel kombinálják őket. A TS-gátlókkal végzett kezelés azonban nem haladja meg a többi kombinált kemoterápiás kezelést. Fontos szempont ezekkel a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatban, hogy a TS aktivitási szinteket nem monitorozták a gyógyszeres válasz végpontjaként, így nem ismert, hogy a TS aktivitást hatékonyan gátolta-e. A kutatók azt jósolják, hogy a TS teljes gátlása kedvező eredményeket fog eredményezni.

A Wake Innovations támogatásával a nyomozók egy új fluor-pirimidin polimert, a CF10-et fejlesztik, amely erősen gátolja a TS-t. A CF10 egy második generációs fluor-pirimidin polimer. Az első generációs polimer, az F10 kiváló rákellenes aktivitást mutatott az akut mieloid leukémia, glioblasztóma és prosztatarák állatmodelljeiben. A CF10-et úgy tervezték, hogy jobb tumorpenetrációval és jobb in vivo stabilitással rendelkezzen, mint az F10. A kutatók azt feltételezik, hogy a CF10 rendkívül hatékony lesz az SCLC kezelésében, mind önmagában, mind a TS-enzim alternatív helyeit célzó TS-gátlókkal kombinálva.

A CF10 kialakulása után önmagában és folát alapú TS-gátlókkal (pl. pemetrexed) SCLC sejtvonalakban és xenograft modellekben, a kutatók a CF10-et páciens-eredetű xenograft (PDX) modellekben és SCLC betegmintákból származó organoidokban tesztelik. A kutatók az SCLC és SCLC organoidok PDX-modelljeit fejlesztik ki, transzbronchiális finom tű-aspiráció (FNA) segítségével a Baptist/WFBCCC SCLC-betegeiből, amelyeket munkatársam Bellinger, Dotson és Thomas gyűjtött össze. A nem rosszindulatú sejteket ecsetbiopsziával gyűjtik össze, hogy lehetővé tegyék ugyanabból a betegből származó rosszindulatú és nem rosszindulatú szövetek összehasonlítását a mechanikai végpontok tekintetében.