TS-overuttrykk i SCLC: Mechanism and Therapeutic Targeting

Småcellet lungekreft (SCLC) er en svært dødelig malignitet som ikke kan behandles med målrettede terapier og som ikke reagerer langsiktig på behandling med cytotoksisk kjemoterapi1. En karakteristisk molekylær karakteristikk ved SCLC er svært høye ekspresjonsnivåer av tymidylatsyntase (TS). TS spiller en viktig rolle i de novo nukleotidbiosyntese og de svært høye TS-nivåene uttrykt i SCLC-celler indikerer at disse cellene krever de novo nukleotidbiosynteseveien for å spre seg. Dermed kan fullstendig TS-hemming resultere i svært gunstige resultater hos SCLC-pasienter. TS-hemmere har blitt evaluert i kliniske studier med SCLC og har antitumoral aktivitet når de kombineres med et andre kjemoterapeutisk middel. Behandling med TS-hemmere har imidlertid ikke vist seg å overgå andre kombinasjonskjemoterapiregimer. Et viktig poeng angående disse kliniske studiene er at TS-aktivitetsnivåer ikke ble overvåket som et endepunkt for medikamentrespons, og det er derfor ikke kjent om TS-aktiviteten ble effektivt hemmet. Etterforskere spår at fullstendig TS-hemming vil resultere i gunstige resultater.

Med støtte fra Wake Innovations, utvikler etterforskere en ny fluoropyrimidinpolymer, CF10, som sterkt hemmer TS. CF10 er en andre generasjons fluoropyrimidinpolymer. Den første generasjons polymeren, F10, viste utmerket anti-kreftaktivitet i dyremodeller av akutt myeloid leukemi, glioblastom og prostatakreft. CF10 er designet for å ha forbedret tumorpenetrasjon og bedre in vivo-stabilitet enn F10. Etterforskere antar at CF10 vil være svært effektivt for behandling av SCLC både som et enkelt middel og i kombinasjon med TS-hemmere som retter seg mot alternative steder av TS-enzymet.

Etter etablering har CF10 aktivitet som enkeltmiddel og i kombinasjon med folatbaserte TS-hemmere (f.eks. pemetrexed) i SCLC-cellelinjer og xenograft-modeller, vil etterforskerne teste CF10 i pasientavledede xenograft (PDX)-modeller og i organoider avledet fra SCLC-pasientprøver. Etterforskere vil utvikle PDX-modeller av SCLC og SCLC-organoider ved bruk av transbronkial finnålaspirasjon (FNA) fra SCLC-pasienter ved Baptist/WFBCCC samlet inn av co-Is Bellinger, Dotson og Thomas. Ikke-maligne celler vil bli samlet inn ved hjelp av en børstebiopsi for å muliggjøre sammenligning av malignt og ikke-malignt vev fra samme pasient med hensyn til mekanistiske endepunkter.