Nadekspresja TS w SCLC: mechanizm i ukierunkowanie terapeutyczne

Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) jest wysoce śmiertelnym nowotworem złośliwym, którego nie można leczyć za pomocą terapii celowanych i który nie reaguje długoterminowo na chemioterapię cytotoksyczną1. Jedną z charakterystycznych cech molekularnych SCLC jest bardzo wysoki poziom ekspresji syntazy tymidylanowej (TS). TS odgrywa ważną rolę w biosyntezie nukleotydów de novo, a bardzo wysokie poziomy TS wyrażane w komórkach SCLC wskazują, że komórki te wymagają szlaku biosyntezy nukleotydów de novo do proliferacji. Zatem całkowite zahamowanie TS może skutkować bardzo korzystnymi wynikami u pacjentów z SCLC. Inhibitory TS zostały ocenione w badaniach klinicznych SCLC i wykazują działanie przeciwnowotworowe w połączeniu z drugim środkiem chemioterapeutycznym. Jednak nie wykazano, aby leczenie inhibitorami TS przewyższało inne schematy chemioterapii skojarzonej. Ważną kwestią dotyczącą tych badań klinicznych jest to, że poziomy aktywności TS nie były monitorowane jako punkt końcowy odpowiedzi na lek, dlatego nie wiadomo, czy aktywność TS została skutecznie zahamowana. Badacze przewidują, że całkowite zahamowanie TS spowoduje korzystne wyniki.

Przy wsparciu Wake Innovations badacze opracowują nowatorski polimer fluoropirymidynowy CF10, który silnie hamuje TS. CF10 to polimer fluoropirymidynowy drugiej generacji. Polimer pierwszej generacji, F10, wykazywał doskonałe działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych ostrej białaczki szpikowej, glejaka i raka prostaty. CF10 zaprojektowano tak, aby miał lepszą penetrację guza i lepszą stabilność in vivo niż F10. Badacze stawiają hipotezę, że CF10 będzie wysoce skuteczny w leczeniu SCLC zarówno jako pojedynczy środek, jak iw połączeniu z inhibitorami TS, które celują w alternatywne miejsca enzymu TS.

Po ustaleniu, CF10 wykazuje aktywność jako pojedynczy środek oraz w połączeniu z inhibitorami TS na bazie kwasu foliowego (np. pemetreksed) w liniach komórkowych SCLC i modelach ksenoprzeszczepów, badacze przetestują CF10 w modelach ksenoprzeszczepów pochodzących od pacjentów (PDX) oraz w organoidach pochodzących z próbek pobranych od pacjentów z SCLC. Badacze opracują modele PDX organoidów SCLC i SCLC przy użyciu przezoskrzelowej aspiracji cienkoigłowej (FNA) od pacjentów z SCLC w Baptist/WFBCCC, zebranych przez Bellingera, Dotsona i Thomasa z co-I. Komórki niezłośliwe zostaną zebrane za pomocą biopsji szczoteczkowej, aby umożliwić porównanie złośliwych i niezłośliwych tkanek od tego samego pacjenta pod względem mechanistycznych punktów końcowych.