Sobreexpresión de TS en SCLC: mecanismo y orientación terapéutica

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es una neoplasia maligna altamente letal que no es tratable con terapias dirigidas y que no responde a largo plazo al tratamiento con quimioterapia citotóxica1. Una característica molecular distintiva del SCLC son los niveles de expresión muy altos de timidilato sintasa (TS). TS juega un papel importante en la biosíntesis de nucleótidos de novo y los niveles muy altos de TS expresados ​​en células SCLC indican que estas células requieren la vía biosintética de nucleótidos de novo para proliferar. Por lo tanto, la inhibición completa de TS podría generar resultados muy favorables en pacientes con SCLC. Los inhibidores de TS se han evaluado en ensayos clínicos de SCLC y tienen actividad antitumoral cuando se combinan con un segundo agente quimioterapéutico. Sin embargo, no se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de TS supere a otros regímenes de quimioterapia combinada. Un punto importante con respecto a estos estudios clínicos es que los niveles de actividad de TS no se monitorearon como criterio de valoración de la respuesta al fármaco, por lo que no se sabe si la actividad de TS se inhibió de manera eficiente. Los investigadores predicen que la inhibición completa de TS dará como resultado resultados favorables.

Con el apoyo de Wake Innovations, los investigadores están desarrollando un nuevo polímero de fluoropirimidina, CF10, que inhibe fuertemente la TS. CF10 es un polímero de fluoropirimidina de segunda generación. El polímero de primera generación, F10, mostró una excelente actividad anticancerígena en modelos animales de leucemia mieloide aguda, glioblastoma y cáncer de próstata. CF10 está diseñado para tener una mejor penetración en el tumor y una mejor estabilidad in vivo que F10. Los investigadores plantean la hipótesis de que CF10 será muy eficaz para tratar el SCLC tanto como agente único como en combinación con inhibidores de TS que se dirigen a sitios alternativos de la enzima TS.

Después de establecer que CF10 tiene actividad como agente único y en combinación con inhibidores de TS a base de folato (p. pemetrexed) en líneas celulares de SCLC y modelos de xenoinjertos, los investigadores probarán CF10 en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) y en organoides derivados de muestras de pacientes de SCLC. Los investigadores desarrollarán modelos PDX de SCLC y organoides de SCLC utilizando aspiración con aguja fina transbronquial (FNA) de pacientes SCLC en Baptist/WFBCCC recopilados por Bellinger, Dotson y Thomas de co-I. Las células no malignas se recolectarán mediante una biopsia con cepillo para permitir la comparación de tejido maligno y no maligno del mismo paciente con respecto a los criterios de valoración mecánicos.