Sovraespressione di TS in SCLC: meccanismo e targeting terapeutico

Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) è un tumore maligno altamente letale che non è trattabile con terapie mirate e che non risponde a lungo termine al trattamento con chemioterapia citotossica1. Una caratteristica molecolare distintiva di SCLC è livelli di espressione molto elevati di timidilato sintasi (TS). La TS svolge un ruolo importante nella biosintesi dei nucleotidi de novo e gli alti livelli di TS espressi nelle cellule SCLC indicano che queste cellule richiedono la via biosintetica dei nucleotidi de novo per proliferare. Pertanto, l'inibizione completa della TS potrebbe comportare esiti altamente favorevoli nei pazienti con SCLC. Gli inibitori di TS sono stati valutati in studi clinici su SCLC e hanno attività antitumorale se combinati con un secondo agente chemioterapico. Tuttavia, il trattamento con inibitori di TS non ha dimostrato di superare altri regimi chemioterapici di combinazione. Un punto importante riguardo a questi studi clinici è che i livelli di attività di TS non sono stati monitorati come endpoint della risposta ai farmaci, quindi non è noto se l'attività di TS sia stata inibita in modo efficiente. Gli investigatori prevedono che l'inibizione completa di TS porterà a risultati favorevoli.

Con il supporto di Wake Innovations, i ricercatori stanno sviluppando un nuovo polimero fluoropirimidinico, CF10, che inibisce fortemente la TS. CF10 è un polimero fluoropirimidinico di seconda generazione. Il polimero di prima generazione, F10, ha mostrato un'eccellente attività anticancro in modelli animali di leucemia mieloide acuta, glioblastoma e cancro alla prostata. CF10 è progettato per avere una migliore penetrazione del tumore e una migliore stabilità in vivo rispetto a F10. Gli investigatori ipotizzano che CF10 sarà altamente efficace per il trattamento di SCLC sia come singolo agente che in combinazione con inibitori di TS che prendono di mira siti alternativi dell'enzima TS.

Dopo aver stabilito che CF10 ha attività come singolo agente e in combinazione con inibitori di TS a base di folati (ad es. pemetrexed) in linee cellulari SCLC e modelli di xenotrapianto, i ricercatori testeranno CF10 in modelli di xenotrapianto derivati ​​da pazienti (PDX) e in organoidi derivati ​​da campioni di pazienti SCLC. Gli investigatori svilupperanno modelli PDX di SCLC e organoidi SCLC utilizzando l'aspirazione con ago sottile transbronchiale (FNA) da pazienti con SCLC presso Baptist/WFBCCC raccolti da Bellinger, Dotson e Thomas del co-I. Le cellule non maligne saranno raccolte utilizzando una biopsia a pennello per consentire il confronto di tessuto maligno e non maligno dallo stesso paziente per quanto riguarda gli endpoint meccanicistici.