TS:n yli-ilmentyminen SCLC:ssä: Mekanismi ja terapeuttinen kohdistus

Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) on erittäin tappava pahanlaatuinen syöpä, jota ei voida hoitaa kohdistetuilla hoidoilla ja joka ei reagoi pitkäaikaisesti sytotoksisella kemoterapialla1. Yksi SCLC:n erottava molekyyliominaisuus on tymidylaattisyntaasin (TS) erittäin korkeat ilmentymistasot. TS:llä on tärkeä rooli de novo -nukleotidibiosynteesissä, ja SCLC-soluissa ilmentyvät erittäin korkeat TS-tasot osoittavat, että nämä solut tarvitsevat de novo -nukleotidibiosynteesireitin lisääntyäkseen. Siten täydellinen TS:n esto voi johtaa erittäin suotuisiin tuloksiin SCLC-potilailla. TS-inhibiittoreita on arvioitu SCLC-kliinisissä tutkimuksissa, ja niillä on kasvaimia estävää vaikutusta yhdistettynä toisen kemoterapeuttisen aineen kanssa. Hoidon TS-estäjillä ei kuitenkaan ole osoitettu ylittävän muita yhdistelmäkemoterapiahoitoja. Tärkeä näkökohta näissä kliinisissä tutkimuksissa on, että TS-aktiivisuustasoja ei seurattu lääkevasteen päätepisteenä, joten ei tiedetä, estettiinkö TS-aktiivisuus tehokkaasti. Tutkijat ennustavat, että täydellinen TS-inhibiitio johtaa suotuisiin tuloksiin.

Wake Innovationsin tuella tutkijat kehittävät uutta fluoripyrimidiinipolymeeriä, CF10:tä, joka estää voimakkaasti TS:n. CF10 on toisen sukupolven fluoripyrimidiinipolymeeri. Ensimmäisen sukupolven polymeeri, F10, osoitti erinomaista syövänvastaista aktiivisuutta akuutin myelooisen leukemian, glioblastooman ja eturauhassyövän eläinmalleissa. CF10:llä on parempi tunkeutuminen kasvaimeen ja parempi in vivo -stabiilisuus kuin F10:llä. Tutkijat olettavat, että CF10 on erittäin tehokas SCLC:n hoidossa sekä yksittäisenä aineena että yhdessä TS-estäjien kanssa, jotka kohdistuvat TS-entsyymin vaihtoehtoisiin kohtiin.

Toteutumisen jälkeen CF10 toimii yksinään ja yhdessä folaattipohjaisten TS-estäjien kanssa (esim. pemetreksedi) SCLC-solulinjoissa ja ksenograftimalleissa, tutkijat testaavat CF10:tä potilasperäisissä ksenograftimalleissa (PDX) ja organoideissa, jotka on johdettu SCLC-potilasnäytteistä. Tutkijat kehittävät PDX-malleja SCLC- ja SCLC-organoideista käyttäen transbronkiaalista hienoneulaaspiraatiota (FNA) SCLC-potilailta Baptist/WFBCCC:ssä, jotka ovat keränneet yhteistyökumppanien Bellinger, Dotson ja Thomas. Ei-pahanlaatuiset solut kerätään käyttämällä harjabiopsiaa, jotta voidaan verrata saman potilaan pahanlaatuisia ja ei-pahanlaatuisia kudoksia mekaanisten päätepisteiden suhteen.