TS-Überexpression bei SCLC: Mechanismus und therapeutisches Targeting

Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) ist eine hochtödliche bösartige Erkrankung, die nicht mit zielgerichteten Therapien behandelbar ist und die nicht langfristig auf eine Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie anspricht1. Ein charakteristisches molekulares Merkmal von SCLC sind sehr hohe Expressionsniveaus von Thymidylat-Synthase (TS). TS spielt eine wichtige Rolle bei der De-novo-Nukleotidbiosynthese, und die sehr hohen TS-Spiegel, die in SCLC-Zellen exprimiert werden, weisen darauf hin, dass diese Zellen den De-novo-Nukleotidbiosyntheseweg benötigen, um sich zu vermehren. Somit könnte eine vollständige TS-Hemmung zu sehr günstigen Ergebnissen bei SCLC-Patienten führen. TS-Inhibitoren wurden in klinischen SCLC-Studien evaluiert und haben eine Antitumoraktivität, wenn sie mit einem zweiten Chemotherapeutikum kombiniert werden. Es hat sich jedoch nicht gezeigt, dass die Behandlung mit TS-Inhibitoren andere Chemotherapie-Kombinationsschemata übertrifft. Ein wichtiger Punkt in Bezug auf diese klinischen Studien ist, dass die TS-Aktivitätsspiegel nicht als Endpunkt des Ansprechens auf das Medikament überwacht wurden, daher ist nicht bekannt, ob die TS-Aktivität wirksam gehemmt wurde. Die Forscher sagen voraus, dass eine vollständige TS-Hemmung zu günstigen Ergebnissen führen wird.

Mit Unterstützung von Wake Innovations entwickeln Forscher ein neuartiges Fluorpyrimidin-Polymer, CF10, das TS stark hemmt. CF10 ist ein Fluorpyrimidin-Polymer der zweiten Generation. Das Polymer der ersten Generation, F10, zeigte in Tiermodellen für akute myeloische Leukämie, Glioblastom und Prostatakrebs eine hervorragende Antikrebsaktivität. CF10 soll eine verbesserte Tumorpenetration und eine bessere In-vivo-Stabilität als F10 aufweisen. Die Forscher vermuten, dass CF10 sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit TS-Inhibitoren, die auf alternative Stellen des TS-Enzyms abzielen, hochwirksam zur Behandlung von SCLC sein wird.

Nachdem festgestellt wurde, dass CF10 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit folatbasierten TS-Inhibitoren (z. Pemetrexed) in SCLC-Zelllinien und Xenotransplantat-Modellen, werden die Forscher CF10 in von Patienten stammenden Xenotransplantat-Modellen (PDX) und in Organoiden testen, die aus SCLC-Patientenproben stammen. Die Forscher werden PDX-Modelle von SCLC und SCLC-Organoiden unter Verwendung von transbronchialer Feinnadelaspiration (FNA) von SCLC-Patienten bei Baptist/WFBCCC entwickeln, die von Bellinger, Dotson und Thomas von co-I gesammelt wurden. Nicht-maligne Zellen werden mittels einer Bürstenbiopsie gesammelt, um einen Vergleich von malignem und nicht-malignem Gewebe desselben Patienten im Hinblick auf mechanistische Endpunkte zu ermöglichen.