TS Overekspression i SCLC: Mechanism and Therapeutic Targeting

Småcellet lungekræft (SCLC) er en meget dødelig malignitet, der ikke kan behandles med målrettede behandlinger, og som ikke reagerer langsigtet på behandling med cytotoksisk kemoterapi1. Et karakteristisk molekylært kendetegn ved SCLC er meget høje ekspressionsniveauer af thymidylatsyntase (TS). TS spiller en vigtig rolle i de novo nukleotidbiosyntese, og de meget høje TS-niveauer udtrykt i SCLC-celler indikerer, at disse celler kræver de novo nukleotidbiosyntesevejen for at proliferere. Fuldstændig TS-hæmning kan således resultere i meget gunstige resultater hos SCLC-patienter. TS-hæmmere er blevet evalueret i SCLC kliniske forsøg og har antitumoral aktivitet, når de kombineres med et andet kemoterapeutisk middel. Imidlertid har behandling med TS-hæmmere ikke vist sig at overgå andre kombinationskemoterapiregimer. Et vigtigt punkt med hensyn til disse kliniske undersøgelser er, at TS-aktivitetsniveauer ikke blev overvåget som et endepunkt for lægemiddelrespons, hvorfor det ikke vides, om TS-aktivitet blev effektivt hæmmet. Forskere forudsiger, at fuldstændig TS-hæmning vil resultere i gunstige resultater.

Med støtte fra Wake Innovations udvikler Investigators en ny fluoropyrimidinpolymer, CF10, som kraftigt hæmmer TS. CF10 er en anden generation af fluoropyrimidinpolymer. Den første generation af polymer, F10, viste fremragende anti-cancer aktivitet i dyremodeller af akut myeloid leukæmi, glioblastom og prostatacancer. CF10 er designet til at have forbedret tumorpenetration og bedre in vivo stabilitet end F10. Efterforskere antager, at CF10 vil være yderst effektiv til behandling af SCLC både som et enkelt middel og i kombination med TS-hæmmere, der målretter mod alternative steder af TS-enzymet.

Efter etablering har CF10 aktivitet som et enkelt middel og i kombination med folatbaserede TS-hæmmere (f.eks. pemetrexed) i SCLC-cellelinjer og xenograft-modeller, vil efterforskerne teste CF10 i patientafledte xenograft-modeller (PDX) og i organoider afledt af SCLC-patientprøver. Efterforskere vil udvikle PDX-modeller af SCLC og SCLC-organoider ved hjælp af transbronchial fine needle aspiration (FNA) fra SCLC-patienter på Baptist/WFBCCC indsamlet af co-I's Bellinger, Dotson og Thomas. Ikke-maligne celler vil blive indsamlet ved hjælp af en børstebiopsi for at muliggøre sammenligning af malignt og ikke-malignt væv fra samme patient med hensyn til mekanistiske endepunkter.