Protéger le cerveau de nos plus petits nourrissons Phase III (SafeBoosC)

Contexte Chaque année, 50 000 nourrissons extrêmement prématurés naissent dans des pays à revenu élevé ayant accès à des soins intensifs néonatals. Parmi eux, 10 000 mourront et 10 000 autres souffriront de paralysie cérébrale ou d'un handicap neurocognitif modéré à sévère. Le temps passé en dehors des plages normales d'oxygénation cérébrale (temps d'hypoxie ou d'hyperoxie) est associé à de mauvais résultats neurologiques chez les enfants et les adultes. La surveillance de l'oxygénation cérébrale peut réduire le risque de complications cérébrales, mais aucun effet de ce type n'a encore été démontré chez les prématurés dans le cadre d'essais cliniques randomisés de grande envergure. L'essai de phase II SafeBoosC récemment achevé a été mené sur huit sites dans huit pays européens. 166 nourrissons extrêmement prématurés ont été randomisés pour une surveillance visible de l'oxygénation cérébrale par spectroscopie dans le proche infrarouge (NIRS) combinée à une directive de traitement fondée sur des preuves (groupe expérimental) par rapport à un NIRS en aveugle et au traitement habituel (groupe témoin). L'essai a révélé que la surveillance NIRS en combinaison avec des directives de traitement fondées sur des preuves a réduit avec succès le fardeau de l'hypoxie et de l'hyperoxie de 81 % à 36 % heures au cours des trois premiers jours de la vie (p <0,001). De plus, la proportion de lésions cérébrales graves évaluées par lecture centrale d'échographies crâniennes en série était de 12,5 % dans le groupe expérimental contre 23,4 % dans le groupe témoin, RR 0,53 (IC à 95 % : 0,26 à 1,08). La mortalité était de 14 % dans le groupe expérimental contre 25 % dans le groupe témoin, RR 0,50 (IC à 95 % : 0,29 à 1,00). Aucune autre preuve n'a été identifiée. Sur la base de ces résultats préliminaires, nous prévoyons un essai clinique randomisé de phase III ; l'essai SafeBoosC-III.

Objectifs L'objectif global de l'essai SafeBoosC-III est d'étudier les avantages et les inconvénients d'un traitement basé sur la surveillance par spectroscopie proche infrarouge par rapport au traitement habituel. L'hypothèse est que le traitement basé sur la surveillance par spectroscopie proche infrarouge pour les nourrissons extrêmement prématurés au cours des 72 premières heures de vie entraînera une réduction des lésions cérébrales graves ou des décès à 36 semaines d'âge post-menstruel.

Conception de l'essai L'essai SafeBoosC-III sera un essai cliniquement ouvert de phase III, randomisé, multinational, pragmatique et initié par l'investigateur avec une conception à deux groupes parallèles. Seize cents nourrissons extrêmement prématurés seront inclus dans les 24 mois dans 50 unités néonatales de soins intensifs (USIN) dans 20 pays (moins de deux enfants par mois et par unité). La gestion des données et l'analyse statistique seront réalisées en aveugle.

Admissibilité Les nourrissons éligibles seront nés avant 28 semaines d'âge post-menstruel ; la décision est prise de fournir une assistance complète à la vie ; consentement éclairé signé (à moins que l'USIN n'ait choisi d'utiliser l'« opt-out » ou le consentement différé comme méthode de consentement) ; et oxymètre NIRS cérébral placé dans les 6 heures après la naissance.

Interventions Les participants du groupe expérimental seront surveillés pendant les 72 premières heures de vie avec un oxymètre NIRS cérébral, placé dans les six heures suivant la naissance, et traités conformément à des directives de traitement fondées sur des preuves. Les participants du groupe témoin ne subiront pas de surveillance de l'oxygénation cérébrale et seront traités comme d'habitude. Chaque participante sera suivie à 36 semaines d'âge post-menstruel.

Résultats Le résultat principal sera un composite de lésions cérébrales graves (hémorragie cérébrale de grade III ou IV, leucomalacie périventriculaire kystique, hémorragie cérébelleuse, dilatation ventriculaire post-hémorragique ou atrophie cérébrale) détectée sur l'une des échographies crâniennes en série qui sont régulièrement effectuées dans ces nourrissons jusqu'à cet âge ou la mort jusqu'à 36 semaines d'âge postmenstruel.

Les critères de jugement exploratoires seront un décompte de la présence de dysplasie bronchopulmonaire, de rétinopathie de stade de prématurité 3+ et de lésions cérébrales graves telles que définies dans le critère de jugement principal, ainsi que de dysplasie bronchopulmonaire, de rétinopathie de stade de prématurité +3, d'entérocolite nécrosante de stade 2 ou supérieur en utilisant la stadification de Bell modifiée et/ou la perforation intestinale focale et la septicémie tardive (> 72 heures après la naissance) définie comme un traitement aux antibiotiques pendant au moins cinq jours, comme résultats isolés.

Taille de l'échantillon Nous avons calculé la taille de notre échantillon sur la base du résultat principal avec un alpha de 5 %, une puissance de 90 % et un ratio de 1:1 entre les groupes d'intervention. Dans l'essai SafeBoosC-II, la proportion de participants à l'essai dans le groupe témoin décédés ou ayant subi une lésion cérébrale grave était d'environ 34 %. En supposant la même proportion dans le groupe témoin de l'essai de phase III de SafeBoosC et en utilisant une réduction du risque relatif de 22 % comme effet d'intervention anticipé, nous devrons randomiser un total de 1 600 participants.

Des oxymètres de sécurité approuvés pour une utilisation clinique chez les nouveau-nés seront utilisés. Les événements indésirables graves prédéfinis et les effets indésirables graves seront signalés séparément. Un comité indépendant de surveillance et de sécurité des données sera créé pour surveiller la sécurité des participants à l'essai pendant l'essai.

Considérations éthiques L'approbation des comités d'éthique et/ou des comités d'éthique compétents est obligatoire pour chaque centre participant. Le consentement éclairé des parents écrit sera obtenu avant la randomisation à moins que le comité d'éthique n'ait autorisé l'utilisation du consentement éclairé différé ou de l'assentiment éclairé préalable. L'essai sera mené conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki dans sa dernière version et de la Conférence internationale sur l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques. Des procédures seront établies pour prévenir et minimiser les risques de complications pour les participants, telles que les complications liées à la manipulation de l'appareil. Les directives de traitement fondées sur des données probantes incluent uniquement les interventions couramment utilisées pendant les soins intensifs pour cette population.

Durée de l'essai Le recrutement débutera en avril 2019 et se terminera dans les 24 mois (avril 2021).

Perspectives Si l'intervention expérimentale réussit, nous pourrions sauver chaque année au moins 2 000 nourrissons extrêmement prématurés de la mort ou d'une vie avec un handicap dû à une lésion cérébrale dans les pays à revenu élevé. L'impact sur l'économie de la santé qui en résulte se chiffre en milliards d'euros économisés chaque année.