Защита мозга наших самых маленьких младенцев, фаза III (SafeBoosC)

Исходная информация Ежегодно в странах с высоким уровнем дохода, имеющих доступ к неонатальной интенсивной терапии, рождается 50 000 крайне недоношенных детей. Из них 10 000 умрут, а еще 10 000 будут страдать церебральным параличом или нейрокогнитивной инвалидностью средней или тяжелой степени. Время, проведенное за пределами нормального диапазона оксигенации головного мозга (время с гипоксией или гипероксией), связано с плохим неврологическим исходом у детей и взрослых. Мониторинг церебральной оксигенации может снизить риск церебральных осложнений, но такие эффекты еще не были продемонстрированы у недоношенных детей в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Недавно завершенное испытание фазы II SafeBoosC проводилось на восьми объектах в восьми европейских странах. 166 крайне недоношенных детей были рандомизированы для визуального мониторинга оксигенации головного мозга с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области спектра (NIRS) в сочетании с рекомендациями по лечению, основанными на доказательствах (экспериментальная группа), по сравнению со слепым NIRS и обычным лечением (контрольная группа). Исследование показало, что мониторинг NIRS в сочетании с рекомендациями по лечению, основанными на фактических данных, успешно снижает бремя гипоксии и гипероксии с 81% до 36% часов в течение первых трех дней жизни (p<0,001). Кроме того, доля тяжелых поражений головного мозга, оцененная по центральному чтению серийных ультразвуковых исследований черепа, составила 12,5% в экспериментальной группе по сравнению с 23,4% в контрольной группе, ОР 0,53 (95% ДИ: 0,26–1,08). Смертность составила 14% в экспериментальной группе по сравнению с 25% в контрольной группе, ОР 0,50 (95% ДИ: от 0,29 до 1,00). Других доказательств не выявлено. Основываясь на этих предварительных результатах, мы планируем рандомизированное клиническое исследование фазы III; испытание SafeBoosC-III.

Цели Общей целью исследования SafeBoosC-III является изучение пользы и вреда лечения на основе мониторинга спектроскопии в ближней инфракрасной области по сравнению с обычным лечением. Гипотеза состоит в том, что лечение крайне недоношенных детей в течение первых 72 часов жизни, основанное на мониторинге с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области, приведет к уменьшению тяжелых повреждений головного мозга или смерти в 36-недельном постменструальном возрасте.

Дизайн исследования Исследование SafeBoosC-III будет инициированным исследователем, рандомизированным, многонациональным, прагматичным клинически открытым исследованием фазы III с двумя параллельными группами. Шестнадцать сотен крайне недоношенных детей будут включены в течение 24 месяцев в 50 отделений интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) в 20 странах (менее двух детей в месяц в отделении). Управление данными и статистический анализ будут осуществляться вслепую.

Соответствие требованиям Младенцы, соответствующие критериям, должны родиться до 28 недель постменструального возраста; принято решение об обеспечении полного жизнеобеспечения; подписанное информированное согласие (если отделение интенсивной терапии не выбрало метод отказа или отложенное согласие в качестве метода получения согласия); и церебральный NIRS оксиметр, установленный в течение 6 часов после рождения.

Вмешательства Участники экспериментальной группы будут находиться под наблюдением в течение первых 72 часов жизни с помощью церебрального оксиметра NIRS, установленного в течение шести часов после рождения, и получать лечение в соответствии с рекомендациями по лечению, основанными на доказательствах. Участники контрольной группы не будут проходить мониторинг церебральной оксигенации и будут лечиться как обычно. Каждая участница будет обследована в возрасте 36 недель после менструации.

Исходы. Первичным исходом будет сочетание тяжелого повреждения головного мозга (кровоизлияние в мозг III или IV степени, кистозная перивентрикулярная лейкомаляция, кровоизлияние в мозжечок, постгеморрагическая дилатация желудочков или церебральная атрофия), обнаруженное на любом из серийных ультразвуковых исследований черепа, которые обычно выполняются в эти младенцы до этого возраста или смерть до 36 недель постменструального возраста.

Исследовательскими результатами будет подсчет наличия бронхолегочной дисплазии, ретинопатии недоношенных 3+ стадии и тяжелой черепно-мозговой травмы, как определено в первичной конечной точке, а также бронхолегочной дисплазии, ретинопатии недоношенных +3 стадии, некротизирующего энтероколита 2 стадии или выше. с использованием модифицированной стадии Белла и/или очаговой перфорации кишечника и сепсиса с поздним началом (> 72 часов после рождения), определяемого как лечение антибиотиками в течение не менее пяти дней, как изолированные исходы.

Размер выборки Мы рассчитали размер нашей выборки на основе первичного исхода с альфа 5%, мощностью 90% и соотношением 1:1 между группами вмешательства. В исследовании SafeBoosC-II доля участников исследования в контрольной группе со смертью или тяжелой травмой головного мозга составила примерно 34%. Предполагая ту же пропорцию в контрольной группе испытания фазы III SafeBoosC и используя снижение относительного риска на 22% в качестве ожидаемого эффекта вмешательства, нам потребуется рандомизировать в общей сложности 1600 участников.

Будут использоваться безопасные оксиметры, одобренные для клинического применения у новорожденных. Заранее определенные серьезные нежелательные явления и серьезные нежелательные реакции будут сообщаться отдельно. Будет создан независимый комитет по мониторингу данных и безопасности для наблюдения за безопасностью участников исследования во время исследования.

Этические соображения Утверждение соответствующих комитетов по этике и/или институциональных наблюдательных советов является обязательным для каждого участвующего центра. Письменное информированное согласие родителей будет получено до рандомизации, если только комитет по этике не дал разрешение на использование отсроченного информированного согласия или предварительного информированного согласия. Испытание будет проводиться в соответствии с рекомендациями Хельсинкской декларации в ее последней редакции и Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики. Будут установлены процедуры для предотвращения и сведения к минимуму риска осложнений для участников, таких как осложнения, связанные с обращением с устройством. Руководство по лечению, основанное на доказательствах, включает только вмешательства, которые обычно используются во время интенсивной терапии для этой группы населения.

Продолжительность испытания Набор начнется в апреле 2019 года и будет завершен в течение 24 месяцев (апрель 2021 года).

Перспективы Если экспериментальное вмешательство окажется успешным, мы сможем ежегодно спасать по крайней мере 2000 крайне недоношенных детей от смерти или инвалидности из-за черепно-мозговой травмы в странах с высоким уровнем дохода. Последующее влияние на экономику здравоохранения составляет миллиарды евро, сэкономленные ежегодно.