Protegendo o cérebro de nossos menores bebês Fase III (SafeBoosC)

Histórico A cada ano, 50.000 bebês extremamente prematuros nascem em países de alta renda com acesso a cuidados intensivos neonatais. Destes, 10.000 morrerão e outros 10.000 sofrerão paralisia cerebral ou deficiência neurocognitiva moderada a grave. O tempo gasto fora dos intervalos normais de oxigenação cerebral (tempo com hipóxia ou hiperóxia) está associado a resultados neurológicos ruins em crianças e adultos. O monitoramento da oxigenação cerebral pode reduzir o risco de complicações cerebrais, mas nenhum desses efeitos foi demonstrado em prematuros em grandes ensaios clínicos randomizados. O recém-concluído ensaio de fase II do SafeBoosC foi conduzido em oito locais em oito países europeus. 166 bebês extremamente prematuros foram randomizados para monitoramento visível da oxigenação cerebral por espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) combinado com uma diretriz de tratamento baseada em evidências (grupo experimental) versus NIRS cego e tratamento usual (grupo controle). O estudo descobriu que o monitoramento NIRS em combinação com uma diretriz de tratamento baseada em evidências reduziu com sucesso a carga de hipóxia e hiperóxia de 81% para 36% horas durante os primeiros três dias de vida (p<0,001). Além disso, a proporção de lesão cerebral grave avaliada pela leitura central da ultrassonografia craniana seriada foi de 12,5% no grupo experimental versus 23,4% no grupo controle, RR 0,53 (IC 95%: 0,26 a 1,08). A mortalidade foi de 14% no grupo experimental versus 25% no grupo controle, RR 0,50 (95% CI: 0,29 a 1,00). Nenhuma outra evidência foi identificada. Com base nesses achados preliminares, estamos planejando um ensaio clínico randomizado de fase III; o ensaio SafeBoosC-III.

Objetivos O objetivo geral do estudo SafeBoosC-III é investigar os benefícios e malefícios do tratamento baseado no monitoramento por espectroscopia de infravermelho próximo em comparação com o tratamento usual. A hipótese é que o tratamento baseado no monitoramento por espectroscopia de infravermelho próximo para bebês extremamente prematuros durante as primeiras 72 horas de vida resultará em uma redução de lesões cerebrais graves ou morte em 36 semanas de idade pós-menstrual.

Desenho do ensaio O ensaio SafeBoosC-III será um ensaio clinicamente aberto de fase III, randomizado, multinacional, pragmático, iniciado pelo investigador, com um desenho de dois grupos paralelos. Mil e seiscentos bebês extremamente prematuros serão incluídos dentro de 24 meses em 50 unidades de terapia intensiva neonatal (UTINs) em 20 países (menos de duas crianças por mês por unidade). O gerenciamento de dados e a análise estatística serão cegos.

Elegibilidade Bebês elegíveis nascerão antes de 28 semanas de idade pós-menstrual; é tomada a decisão de fornecer suporte de vida completo; consentimento informado assinado (a menos que a UTIN tenha optado por usar 'opt-out' ou consentimento diferido como método de consentimento); e oxímetro cerebral NIRS colocado até 6 horas após o nascimento.

Intervenções Os participantes do grupo experimental serão monitorados durante as primeiras 72 horas de vida com um oxímetro cerebral NIRS, colocado até seis horas após o nascimento e tratados de acordo com uma diretriz de tratamento baseada em evidências. Os participantes do grupo controle não serão submetidos ao monitoramento da oxigenação cerebral e serão tratados como de costume. Cada participante será acompanhada em 36 semanas de idade pós-menstrual.

Desfechos O ​​desfecho primário será um composto de lesão cerebral grave (hemorragia cerebral grau III ou IV, leucomalácia periventricular cística, hemorragia cerebelar, dilatação ventricular pós-hemorrágica ou atrofia cerebral) detectada em qualquer uma das ultrassonografias cranianas seriadas realizadas rotineiramente em essas crianças até essa idade ou morte até 36 semanas de idade pós-menstrual.

Os resultados exploratórios serão uma contagem da presença de displasia broncopulmonar, retinopatia da prematuridade estágio 3+ e lesão cerebral grave conforme definido no resultado primário, bem como displasia broncopulmonar, retinopatia da prematuridade estágio +3, enterocolite necrotizante estágio 2 ou superior utilizando o estadiamento de Bell modificado e/ou perfuração intestinal focal, e sepse tardia (>72 horas após o nascimento) definida como tratamento com antibióticos por pelo menos cinco dias, como desfechos isolados.

Tamanho da amostra Calculamos o tamanho da nossa amostra com base no desfecho primário com um alfa de 5%, um poder de 90% e uma proporção de 1:1 entre os grupos de intervenção. No estudo SafeBoosC-II, a proporção de participantes do estudo no grupo de controle com morte ou lesão cerebral grave foi de aproximadamente 34%. Assumindo a mesma proporção no grupo de controle do ensaio SafeBoosC fase III e usando 22% de redução do risco relativo como efeito de intervenção antecipado, precisaremos randomizar um total de 1.600 participantes.

Serão usados ​​oxímetros de segurança aprovados para uso clínico em recém-nascidos. Eventos adversos graves predefinidos e reações adversas graves serão relatados separadamente. Um Comitê de Segurança e Monitoramento de Dados independente será estabelecido para monitorar a segurança dos participantes durante o estudo.

Considerações éticas A aprovação dos comitês de ética relevantes e/ou Conselhos de Revisão Institucional é obrigatória para todos os centros participantes. O consentimento informado por escrito dos pais será obtido antes da randomização, a menos que o comitê de ética tenha concedido permissão para usar o consentimento informado diferido ou consentimento prévio informado. O estudo será conduzido de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinque em sua versão mais recente e da Conferência Internacional sobre Harmonização de Boas Práticas Clínicas. Serão estabelecidos procedimentos para prevenir e minimizar riscos de complicações para os participantes, como complicações relacionadas ao manuseio do dispositivo. A diretriz de tratamento baseada em evidências inclui apenas as intervenções que são comumente usadas durante a terapia intensiva para essa população.

Duração do teste O recrutamento começará em abril de 2019 e será concluído em 24 meses (abril de 2021).

Perspectivas Se a intervenção experimental for bem-sucedida, poderemos salvar pelo menos 2.000 bebês extremamente prematuros todos os anos da morte ou de uma vida com deficiência devido a lesão cerebral em países de alta renda. O impacto resultante na economia da saúde chega a bilhões de euros economizados anualmente.