Schutz des Gehirns unserer kleinsten Säuglinge Phase III (SafeBoosC)

Hintergrund Jedes Jahr werden 50.000 extrem frühgeborene Kinder in Ländern mit hohem Einkommen geboren, die Zugang zu neonataler Intensivpflege haben. 10.000 von ihnen werden sterben und weitere 10.000 werden an Zerebralparese oder mittelschwerer bis schwerer neurokognitiver Behinderung leiden. Zeit, die außerhalb der normalen zerebralen Oxygenierungsbereiche verbracht wird (Zeit mit Hypoxie oder Hyperoxie), ist bei Kindern und Erwachsenen mit einem schlechten neurologischen Ergebnis verbunden. Die Überwachung der zerebralen Oxygenierung kann das Risiko zerebraler Komplikationen verringern, aber bei Frühgeborenen wurden in großen randomisierten klinischen Studien bisher keine derartigen Wirkungen nachgewiesen. Die kürzlich abgeschlossene Phase-II-Studie mit SafeBoosC wurde an acht Standorten in acht europäischen Ländern durchgeführt. 166 extrem frühgeborene Säuglinge wurden randomisiert einer sichtbaren Überwachung der zerebralen Oxygenierung durch Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) in Kombination mit einer evidenzbasierten Behandlungsleitlinie (Experimentalgruppe) versus verblindetem NIRS und Behandlung wie gewohnt (Kontrollgruppe) zugeteilt. Die Studie ergab, dass die NIRS-Überwachung in Kombination mit einer evidenzbasierten Behandlungsleitlinie die Belastung durch Hypoxie und Hyperoxie während der ersten drei Lebenstage erfolgreich von 81 % auf 36 % der Stunden reduzierte (p < 0,001). Darüber hinaus betrug der Anteil schwerer Hirnverletzungen, der durch zentrales Ablesen des seriellen Schädelultraschalls bewertet wurde, 12,5 % in der Versuchsgruppe gegenüber 23,4 % in der Kontrollgruppe, RR 0,53 (95 % KI: 0,26 bis 1,08). Die Sterblichkeit betrug 14 % in der Versuchsgruppe gegenüber 25 % in der Kontrollgruppe, RR 0,50 (95 % KI: 0,29 bis 1,00). Es wurden keine weiteren Beweise identifiziert. Basierend auf diesen vorläufigen Ergebnissen planen wir eine randomisierte klinische Phase-III-Studie; die SafeBoosC-III-Studie.

Ziele Das übergeordnete Ziel der SafeBoosC-III-Studie ist die Untersuchung des Nutzens und Schadens einer Behandlung auf der Grundlage einer Nahinfrarot-Spektroskopie-Überwachung im Vergleich zu einer üblichen Behandlung. Die Hypothese ist, dass eine Behandlung auf der Grundlage einer Nahinfrarot-Spektroskopie-Überwachung extrem frühgeborener Kinder während der ersten 72 Lebensstunden zu einer Verringerung schwerer Hirnverletzungen oder Todesfällen im Alter von 36 Wochen nach der Menstruation führt.

Studiendesign Die SafeBoosC-III-Studie wird eine von Prüfärzten initiierte, randomisierte, multinationale, pragmatische, klinisch offene Phase-III-Studie mit einem Zwei-Parallel-Gruppendesign sein. 16.000 extrem frühgeborene Säuglinge werden innerhalb von 24 Monaten auf 50 Neugeborenen-Intensivstationen (NICUs) in 20 Ländern aufgenommen (weniger als zwei Kinder pro Monat und Einheit). Das Datenmanagement und die statistische Analyse werden verblindet.

Teilnahmeberechtigung Teilnahmeberechtigte Säuglinge werden vor der 28. Woche nach der Menstruation geboren; es wird die Entscheidung getroffen, volle Lebenserhaltung zu leisten; unterzeichnete Einverständniserklärung (es sei denn, die neonatologische Intensivstation hat sich entschieden, „Opt-out“ oder verzögerte Einwilligung als Einwilligungsmethode zu verwenden); und zerebrales NIRS-Oximeter, das innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt platziert wurde.

Interventionen Die Teilnehmer der Versuchsgruppe werden während der ersten 72 Lebensstunden mit einem zerebralen NIRS-Oximeter überwacht, innerhalb von sechs Stunden nach der Geburt platziert und gemäß einer evidenzbasierten Behandlungsrichtlinie behandelt. Die Teilnehmer der Kontrollgruppe werden keiner Überwachung der zerebralen Oxygenierung unterzogen und wie gewohnt behandelt. Jeder Teilnehmer wird im Alter von 36 Wochen nach der Menstruation nachuntersucht.

Ergebnisse Das primäre Ergebnis ist eine Kombination aus schwerer Hirnverletzung (Hirnblutung Grad III oder IV, zystische periventrikuläre Leukomalazie, Kleinhirnblutung, posthämorrhagische Ventrikeldilatation oder Hirnatrophie), die bei einer der routinemäßig durchgeführten seriellen Ultraschalluntersuchungen des Schädels festgestellt wird diese Säuglinge bis zu diesem Alter oder Tod bis zum Alter von 36 Wochen nach der Menstruation.

Explorative Ergebnisse sind eine Zählung des Vorhandenseins von bronchopulmonaler Dysplasie, Retinopathie im Frühgeborenenstadium 3+ und schwerer Hirnschädigung, wie im primären Ergebnis definiert, sowie bronchopulmonale Dysplasie, Retinopathie im Frühgeborenenstadium +3, nekrotisierende Enterokolitis im Stadium 2 oder höher unter Verwendung des modifizierten Bell-Stagings und/oder fokale Darmperforation und spät einsetzende Sepsis (> 72 Stunden nach der Geburt), definiert als Behandlung mit Antibiotika für mindestens fünf Tage, als isolierte Ergebnisse.

Stichprobengröße Wir haben unsere Stichprobengröße basierend auf dem primären Ergebnis mit einem Alpha von 5 %, einer Power von 90 % und einem Verhältnis von 1:1 zwischen den Interventionsgruppen berechnet. In der SafeBoosC-II-Studie betrug der Anteil der Studienteilnehmer in der Kontrollgruppe mit Tod oder schwerer Hirnverletzung etwa 34 %. Unter der Annahme des gleichen Anteils in der Kontrollgruppe der SafeBoosC-Phase-III-Studie und unter Verwendung einer relativen Risikominderung von 22 % als erwartetem Interventionseffekt müssen wir insgesamt 1.600 Teilnehmer randomisieren.

Es werden Sicherheitsoximeter verwendet, die für den klinischen Einsatz bei Neugeborenen zugelassen sind. Vordefinierte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende Nebenwirkungen werden separat gemeldet. Ein unabhängiger Datenüberwachungs- und Sicherheitsausschuss wird eingerichtet, um die Sicherheit der Studienteilnehmer während der Studie zu überwachen.

Ethische Überlegungen Die Genehmigung der zuständigen Ethikkommissionen und/oder Institutional Review Boards ist für jedes teilnehmende Zentrum obligatorisch. Vor der Randomisierung wird eine schriftliche Einverständniserklärung der Eltern eingeholt, es sei denn, die Ethikkommission hat die Erlaubnis erteilt, die verzögerte Einverständniserklärung oder die vorherige Einverständniserklärung zu verwenden. Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Deklaration von Helsinki in ihrer neuesten Form und der International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice durchgeführt. Es werden Verfahren eingerichtet, um das Risiko von Komplikationen für die Teilnehmer zu verhindern und zu minimieren, wie z. B. Komplikationen im Zusammenhang mit der Handhabung des Geräts. Die evidenzbasierte Behandlungsleitlinie enthält nur Interventionen, die üblicherweise während der Intensivpflege für diese Patientengruppe verwendet werden.

Probezeit Die Rekrutierung beginnt im April 2019 und wird innerhalb von 24 Monaten abgeschlossen (April 2021).

Perspektiven Wenn sich die experimentelle Intervention als erfolgreich erweist, können wir in Ländern mit hohem Einkommen jedes Jahr mindestens 2.000 extrem frühgeborene Kinder vor dem Tod oder einem Leben mit Behinderung aufgrund von Hirnverletzungen retten. Die daraus resultierenden gesundheitsökonomischen Auswirkungen in Milliardenhöhe werden jährlich eingespart.