Salvaguardar el cerebro de nuestros bebés más pequeños Fase III (SafeBoosC)

Antecedentes Cada año nacen 50.000 bebés extremadamente prematuros en países de altos ingresos con acceso a cuidados intensivos neonatales. De estos, 10.000 morirán y otros 10.000 sufrirán parálisis cerebral o discapacidad neurocognitiva de moderada a grave. El tiempo pasado fuera de los rangos normales de oxigenación cerebral (tiempo con hipoxia o hiperoxia) se asocia con un mal resultado neurológico en niños y adultos. El control de la oxigenación cerebral puede reducir el riesgo de complicaciones cerebrales, pero tales efectos aún no se han demostrado en lactantes prematuros en grandes ensayos clínicos aleatorizados. El ensayo de fase II SafeBoosC recientemente completado se llevó a cabo en ocho sitios en ocho países europeos. Se asignó al azar a 166 lactantes extremadamente prematuros a monitorización visible de la oxigenación cerebral mediante espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) combinada con una guía de tratamiento basada en la evidencia (grupo experimental) versus NIRS cegada y tratamiento habitual (grupo de control). El ensayo encontró que el monitoreo NIRS en combinación con una guía de tratamiento basada en evidencia redujo con éxito la carga de hipoxia e hiperoxia del 81 % al 36 % en horas durante los primeros tres días de vida (p<0,001). Además, la proporción de lesión cerebral grave evaluada mediante la lectura central de la ecografía craneal seriada fue del 12,5 % en el grupo experimental frente al 23,4 % en el grupo control, RR 0,53 (IC del 95 %: 0,26 a 1,08). La mortalidad fue del 14% en el grupo experimental frente al 25% en el grupo de control, RR 0,50 (IC del 95%: 0,29 a 1,00). No se ha identificado ninguna otra evidencia. Sobre la base de estos hallazgos preliminares, estamos planificando un ensayo clínico aleatorizado de fase III; el ensayo SafeBoosC-III.

Objetivos El objetivo general del ensayo SafeBoosC-III es investigar los efectos beneficiosos y perjudiciales del tratamiento basado en la monitorización mediante espectroscopia de infrarrojo cercano en comparación con el tratamiento habitual. La hipótesis es que el tratamiento basado en el monitoreo de espectroscopia de infrarrojo cercano para bebés extremadamente prematuros durante las primeras 72 horas de vida dará como resultado una reducción de la lesión cerebral grave o la muerte a las 36 semanas de edad posmenstrual.

Diseño del ensayo El ensayo SafeBoosC-III será un ensayo de fase III pragmático, aleatorizado, multinacional, iniciado por un investigador y clínicamente abierto con un diseño de dos grupos paralelos. Se incluirán 1600 bebés extremadamente prematuros dentro de los 24 meses en 50 unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) en 20 países (menos de dos niños por mes por unidad). La gestión de datos y el análisis estadístico serán ciegos.

Elegibilidad Los bebés elegibles nacerán antes de las 28 semanas de edad posmenstrual; se toma la decisión de proporcionar soporte vital completo; consentimiento informado firmado (a menos que la UCIN haya optado por utilizar la opción de exclusión voluntaria o el consentimiento diferido como método de consentimiento); y oxímetro NIRS cerebral colocado dentro de las 6 horas posteriores al nacimiento.

Intervenciones Los participantes en el grupo experimental serán monitoreados durante las primeras 72 horas de vida con un oxímetro NIRS cerebral, colocado dentro de las seis horas posteriores al nacimiento y tratados de acuerdo con una guía de tratamiento basada en evidencia. Los participantes en el grupo de control no se someterán a monitoreo de oxigenación cerebral y serán tratados como de costumbre. Se hará un seguimiento de cada participante a las 36 semanas de edad posmenstrual.

Medidas de resultado La medida de resultado primaria será una combinación de lesión cerebral grave (hemorragia cerebral de grado III o IV, leucomalacia periventricular quística, hemorragia cerebelosa, dilatación ventricular poshemorrágica o atrofia cerebral) detectada en cualquiera de las ecografías craneales seriadas que se realizan de forma rutinaria en estos lactantes hasta esa edad o la muerte hasta las 36 semanas de edad posmenstrual.

Los resultados exploratorios serán un recuento de la presencia de displasia broncopulmonar, retinopatía del prematuro en estadio 3+ y lesión cerebral grave como se define en el resultado primario, así como displasia broncopulmonar, retinopatía del prematuro en estadio +3, enterocolitis necrosante en estadio 2 o superior. utilizando la estadificación de Bell modificada y/o perforación intestinal focal, y sepsis de inicio tardío (>72 horas después del nacimiento) definida como tratamiento con antibióticos durante al menos cinco días, como desenlaces aislados.

Tamaño de la muestra Hemos calculado el tamaño de la muestra en función del resultado primario con un alfa del 5 %, una potencia del 90 % y una proporción de 1:1 entre los grupos de intervención. En el ensayo SafeBoosC-II, la proporción de participantes del ensayo en el grupo de control con muerte o lesión cerebral grave fue de aproximadamente el 34 %. Suponiendo la misma proporción en el grupo de control del ensayo de fase III de SafeBoosC y usando una reducción del riesgo relativo del 22 % como efecto de intervención anticipado, necesitaremos aleatorizar un total de 1600 participantes.

Se utilizarán oxímetros de seguridad aprobados para uso clínico en recién nacidos. Los eventos adversos graves predefinidos y las reacciones adversas graves se informarán por separado. Se establecerá un Comité de Seguridad y Monitoreo de Datos independiente para monitorear la seguridad de los participantes del ensayo durante el mismo.

Consideraciones éticas La aprobación de los comités de ética pertinentes y/o las Juntas de Revisión Institucional es obligatoria para todos los centros participantes. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los padres antes de la aleatorización, a menos que el comité de ética haya dado permiso para utilizar el consentimiento informado diferido o el asentimiento informado previo. El ensayo se llevará a cabo de conformidad con las directrices de la Declaración de Helsinki en su versión más reciente y de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas. Se establecerán procedimientos para prevenir y minimizar el riesgo de complicaciones para los participantes, como las relacionadas con el manejo del dispositivo. La guía de tratamiento basada en la evidencia incluye solo intervenciones que se usan comúnmente durante los cuidados intensivos para esta población.

Duración de la prueba El reclutamiento comenzará en abril de 2019 y se completará dentro de los 24 meses (abril de 2021).

Perspectivas Si la intervención experimental tiene éxito, podemos salvar al menos a 2000 bebés extremadamente prematuros cada año de la muerte o una vida con una discapacidad debido a una lesión cerebral en países de altos ingresos. El consiguiente impacto en la economía de la salud asciende a miles de millones de euros ahorrados anualmente.