Salvaguardare il cervello dei nostri bambini più piccoli Fase III (SafeBoosC)

Contesto Ogni anno, 50.000 neonati estremamente pretermine nascono in paesi ad alto reddito con accesso alle cure intensive neonatali. Di questi, 10.000 moriranno e altri 10.000 soffriranno di paralisi cerebrale o disabilità neurocognitiva da moderata a grave. Il tempo trascorso al di fuori dei normali intervalli di ossigenazione cerebrale (tempo con ipossia o iperossia) è associato a scarso esito neurologico nei bambini e negli adulti. Il monitoraggio dell'ossigenazione cerebrale può ridurre il rischio di complicanze cerebrali, ma tali effetti non sono stati ancora dimostrati nei neonati pretermine in ampi studi clinici randomizzati. Lo studio SafeBoosC di fase II recentemente completato è stato condotto in otto siti in otto paesi europei. 166 neonati estremamente pretermine sono stati randomizzati al monitoraggio visibile dell'ossigenazione cerebrale mediante spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) in combinazione con una linea guida di trattamento basata sull'evidenza (gruppo sperimentale) rispetto a NIRS in cieco e trattamento come al solito (gruppo di controllo). Lo studio ha rilevato che il monitoraggio NIRS in combinazione con una linea guida terapeutica basata sull'evidenza ha ridotto con successo il carico di ipossia e iperossia dall'81% al 36% delle ore durante i primi tre giorni di vita (p<0,001). Inoltre, la proporzione di gravi lesioni cerebrali valutate mediante lettura centrale di ecografie craniche seriali era del 12,5% nel gruppo sperimentale rispetto al 23,4% nel gruppo di controllo, RR 0,53 (IC 95%: da 0,26 a 1,08). La mortalità è stata del 14% nel gruppo sperimentale contro il 25% nel gruppo di controllo, RR 0,50 (IC 95%: da 0,29 a 1,00). Non sono state identificate altre prove. Sulla base di questi risultati preliminari, stiamo pianificando uno studio clinico randomizzato di fase III; lo studio SafeBoosC-III.

Obiettivi L'obiettivo generale dello studio SafeBoosC-III è indagare i benefici ei rischi del trattamento basato sul monitoraggio della spettroscopia nel vicino infrarosso rispetto al trattamento abituale. L'ipotesi è che il trattamento basato sul monitoraggio della spettroscopia nel vicino infrarosso per i neonati estremamente prematuri durante le prime 72 ore di vita si tradurrà in una riduzione del danno cerebrale grave o della morte a 36 settimane di età postmestruale.

Disegno dello studio Lo studio SafeBoosC-III sarà uno studio clinicamente aperto di fase III avviato dallo sperimentatore, randomizzato, multinazionale, pragmatico con un disegno a due gruppi paralleli. 1600 neonati estremamente pretermine saranno inclusi entro 24 mesi in 50 unità di terapia intensiva neonatale (NICU) in 20 paesi (meno di due bambini al mese per unità). La gestione dei dati e l'analisi statistica saranno in cieco.

Idoneità I neonati idonei nasceranno prima delle 28 settimane di età postmestruale; viene presa la decisione di fornire un supporto vitale completo; consenso informato firmato (a meno che l'UTIN non abbia scelto di utilizzare l'opt-out o il consenso differito come metodo di consenso); e ossimetro NIRS cerebrale posizionato entro 6 ore dalla nascita.

Interventi I partecipanti al gruppo sperimentale saranno monitorati durante le prime 72 ore di vita con un ossimetro NIRS cerebrale, posizionato entro sei ore dalla nascita, e trattato secondo una linea guida di trattamento basata sull'evidenza. I partecipanti al gruppo di controllo non saranno sottoposti a monitoraggio dell'ossigenazione cerebrale e saranno trattati come al solito. Ogni partecipante sarà seguito a 36 settimane di età postmestruale.

Esiti L'esito primario sarà un composito di grave danno cerebrale (emorragia cerebrale di grado III o IV, leucomalacia cistica periventricolare, emorragia cerebellare, dilatazione ventricolare post-emorragica o atrofia cerebrale) rilevato su una qualsiasi delle ecografie craniche seriali che vengono eseguite di routine in questi bambini fino a quell'età o morte fino a 36 settimane di età postmestruale.

Gli esiti esplorativi conterranno la presenza di displasia broncopolmonare, retinopatia della prematurità in stadio 3+ e grave danno cerebrale come definito nell'outcome primario, nonché displasia broncopolmonare, retinopatia della prematurità in stadio +3, enterocolite necrotizzante in stadio 2 o superiore utilizzando la stadiazione di Bell modificata e/o la perforazione intestinale focale e la sepsi ad esordio tardivo (>72 ore dopo la nascita) definita come trattamento con antibiotici per almeno cinque giorni, come esiti isolati.

Dimensione del campione Abbiamo calcolato la dimensione del nostro campione in base all'esito primario con un alfa del 5%, una potenza del 90% e un rapporto di 1:1 tra i gruppi di intervento. Nello studio SafeBoosC-II, la percentuale di partecipanti allo studio nel gruppo di controllo con morte o grave lesione cerebrale era di circa il 34%. Assumendo la stessa proporzione nel gruppo di controllo dello studio di fase III SafeBoosC e utilizzando una riduzione del rischio relativo del 22% come effetto di intervento previsto, dovremo randomizzare un totale di 1.600 partecipanti.

Saranno utilizzati ossimetri di sicurezza approvati per l'uso clinico nei neonati. Gli eventi avversi gravi predefiniti e le reazioni avverse gravi saranno segnalati separatamente. Verrà istituito un comitato indipendente per il monitoraggio e la sicurezza dei dati per monitorare la sicurezza dei partecipanti allo studio durante lo studio.

Considerazioni etiche L'approvazione da parte dei relativi comitati etici e/o Institutional Review Boards è obbligatoria per ogni centro partecipante. Il consenso informato scritto dei genitori sarà ottenuto prima della randomizzazione a meno che il comitato etico non abbia concesso il permesso di utilizzare il consenso informato differito o il previo assenso informato. La sperimentazione sarà condotta in conformità con le linee guida della Dichiarazione di Helsinki nella sua ultima forma e della Conferenza internazionale sull'armonizzazione della buona pratica clinica. Verranno stabilite procedure per prevenire e ridurre al minimo il rischio di complicazioni per i partecipanti, come le complicazioni legate alla manipolazione del dispositivo. Le linee guida terapeutiche basate sull'evidenza includono solo gli interventi comunemente utilizzati durante la terapia intensiva per questa popolazione.

Durata della prova Il reclutamento inizierà nell'aprile del 2019 e sarà completato entro 24 mesi (aprile del 2021).

Prospettive Se l'intervento sperimentale avrà successo, potremmo salvare almeno 2.000 neonati estremamente pretermine ogni anno dalla morte o da una vita con handicap a causa di lesioni cerebrali nei paesi ad alto reddito. Il conseguente impatto sull'economia sanitaria ammonta a miliardi di euro risparmiati ogni anno.