Ochrona mózgu naszych najmniejszych niemowląt Faza III (SafeBoosC)

Kontekst Każdego roku w krajach o wysokich dochodach, mających dostęp do intensywnej opieki neonatologicznej, rodzi się 50 000 skrajnie wcześniaków. Spośród nich 10 000 umrze, a kolejne 10 000 dozna porażenia mózgowego lub umiarkowanej do ciężkiej niepełnosprawności neurokognitywnej. Czas spędzony poza normalnymi zakresami utlenowania mózgu (czas z niedotlenieniem lub hiperoksją) wiąże się ze złymi wynikami neurologicznymi u dzieci i dorosłych. Monitorowanie utlenowania mózgu może zmniejszyć ryzyko powikłań mózgowych, ale nie wykazano jeszcze takich efektów u wcześniaków w dużych randomizowanych badaniach klinicznych. Niedawno zakończona próba fazy II SafeBoosC została przeprowadzona w ośmiu lokalizacjach w ośmiu krajach europejskich. 166 skrajnie wcześniaków przydzielono losowo do grupy monitorującej utlenienie mózgu w zakresie widzialnym za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS) w połączeniu z wytycznymi leczenia opartymi na dowodach (grupa eksperymentalna) w porównaniu z zaślepionym NIRS i leczeniem jak zwykle (grupa kontrolna). Badanie wykazało, że monitorowanie NIRS w połączeniu z wytycznymi dotyczącymi leczenia opartymi na dowodach skutecznie zmniejszyło obciążenie niedotlenieniem i hiperoksją z 81% do 36% godzin w ciągu pierwszych trzech dni życia (p<0,001). Ponadto odsetek poważnych uszkodzeń mózgu ocenianych na podstawie centralnego odczytu seryjnego USG czaszki wyniósł 12,5% w grupie eksperymentalnej w porównaniu z 23,4% w grupie kontrolnej, RR 0,53 (95% CI: 0,26 do 1,08). Śmiertelność wyniosła 14% w grupie eksperymentalnej w porównaniu z 25% w grupie kontrolnej, RR 0,50 (95% CI: 0,29 do 1,00). Nie zidentyfikowano żadnych innych dowodów. Na podstawie tych wstępnych ustaleń planujemy randomizowane badanie kliniczne fazy III; próba SafeBoosC-III.

Cele Ogólnym celem badania SafeBoosC-III jest zbadanie korzyści i szkód leczenia opartego na monitorowaniu spektroskopii bliskiej podczerwieni w porównaniu ze zwykłym leczeniem. Hipoteza jest taka, że ​​leczenie oparte na monitorowaniu spektroskopii w bliskiej podczerwieni skrajnie wcześniaków w ciągu pierwszych 72 godzin życia spowoduje zmniejszenie poważnych uszkodzeń mózgu lub śmierci w 36 tygodniu wieku pomiesiączkowego.

Projekt badania Badanie SafeBoosC-III będzie zainicjowanym przez badacza, randomizowanym, międzynarodowym, pragmatycznym, klinicznie otwartym badaniem III fazy, z projektem dwóch równoległych grup. Szesnaścieset skrajnie wcześniaków zostanie włączonych w ciągu 24 miesięcy na 50 oddziałów intensywnej terapii noworodków (NICU) w 20 krajach (mniej niż dwoje dzieci miesięcznie na oddział). Zarządzanie danymi i analiza statystyczna zostaną zaślepione.

Kwalifikowalność Kwalifikujące się niemowlęta urodzą się przed 28 tygodniem wieku postmenstruacyjnego; zostaje podjęta decyzja o pełnym podtrzymywaniu życia; podpisana świadoma zgoda (chyba że NICU zdecydowało się na opcję „opt-out” lub odroczoną zgodę jako metodę wyrażania zgody); i mózgowy pulsoksymetr NIRS umieszczony w ciągu 6 godzin po urodzeniu.

Interwencje Uczestnicy grupy eksperymentalnej będą monitorowani przez pierwsze 72 godziny życia za pomocą mózgowego pulsoksymetru NIRS, umieszczonego w ciągu sześciu godzin po urodzeniu i leczeni zgodnie z wytycznymi leczenia opartymi na dowodach. Uczestnicy grupy kontrolnej nie będą poddawani monitorowaniu natlenienia mózgu i będą leczeni jak zwykle. Każda uczestniczka będzie obserwowana w 36 tygodniu wieku pomiesiączkowego.

Wyniki Głównym wynikiem będzie połączenie ciężkiego uszkodzenia mózgu (krwotok mózgowy stopnia III lub IV, torbielowata leukomalacja okołokomorowa, krwotok móżdżkowy, pokrwotoczne rozszerzenie komór lub atrofia mózgu) wykrytego w którymkolwiek z seryjnych badań ultrasonograficznych czaszki, które są rutynowo wykonywane w tych niemowląt do tego wieku lub śmierci do 36 tygodnia wieku pomiesiączkowego.

Eksploracyjne wyniki będą obejmować obecność dysplazji oskrzelowo-płucnej, retinopatii wcześniaków w stadium 3+ i ciężkiego uszkodzenia mózgu zgodnie z pierwotnym wynikiem, jak również dysplazji oskrzelowo-płucnej, retinopatii wcześniaków w stadium +3, martwiczego zapalenia jelit w stopniu 2 lub wyższym przy użyciu zmodyfikowanej klasyfikacji Bella i/lub ogniskowej perforacji jelita oraz późna posocznica (>72 godziny po urodzeniu) zdefiniowana jako leczenie antybiotykami przez co najmniej pięć dni, jako pojedyncze wyniki.

Wielkość próby Obliczyliśmy wielkość próby na podstawie pierwotnego wyniku z alfa 5%, mocą 90% i stosunkiem 1:1 między grupami interwencyjnymi. W badaniu SafeBoosC-II odsetek uczestników badania w grupie kontrolnej, u których doszło do śmierci lub ciężkiego uszkodzenia mózgu, wynosił około 34%. Zakładając ten sam odsetek w grupie kontrolnej fazy III badania SafeBoosC i stosując 22% względną redukcję ryzyka jako oczekiwany efekt interwencji, będziemy musieli zrandomizować łącznie 1600 uczestników.

Wykorzystane zostaną pulsoksymetry bezpieczeństwa zatwierdzone do użytku klinicznego u noworodków. Wstępnie zdefiniowane poważne zdarzenia niepożądane i poważne działania niepożądane będą zgłaszane oddzielnie. Zostanie powołana niezależna Komisja ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa w celu monitorowania bezpieczeństwa uczestników badania podczas badania.

Względy etyczne Zatwierdzenie przez odpowiednie komisje etyczne i/lub instytucjonalne komisje rewizyjne jest obowiązkowe dla każdego uczestniczącego ośrodka. Pisemna świadoma zgoda rodziców zostanie uzyskana przed randomizacją, chyba że komisja etyczna zezwoli na wykorzystanie odroczonej świadomej zgody lub uprzedniej świadomej zgody. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej w jej najnowszej wersji oraz Międzynarodowej Konferencji na temat Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej. Zostaną ustalone procedury zapobiegające i minimalizujące ryzyko powikłań dla uczestników, takich jak powikłania związane z obsługą urządzenia. Wytyczne dotyczące leczenia oparte na dowodach obejmują tylko interwencje, które są powszechnie stosowane podczas intensywnej terapii w tej populacji.

Czas trwania okresu próbnego Rekrutacja rozpocznie się w kwietniu 2019 i zakończy w ciągu 24 miesięcy (kwiecień 2021).

Perspektywy Jeśli eksperymentalna interwencja okaże się skuteczna, możemy każdego roku uratować co najmniej 2000 skrajnie wcześniaków od śmierci lub życia z upośledzeniem z powodu urazu mózgu w krajach o wysokich dochodach. Wynikający z tego wpływ na ekonomię zdrowia sięga miliardów euro zaoszczędzonych rocznie.