Beskyttelse av hjernen til våre minste spedbarn Fase III (SafeBoosC)

Bakgrunn Hvert år blir 50 000 ekstremt premature spedbarn født i høyinntektsland med tilgang til neonatal intensivbehandling. Av disse vil 10 000 dø og ytterligere 10 000 vil lide av cerebral parese eller moderat til alvorlig nevro-kognitiv funksjonshemming. Tid brukt utenfor normale cerebrale oksygeneringsområder (tid med hypoksi eller hyperoksi) er assosiert med dårlig nevrologisk resultat hos barn og voksne. Overvåking av cerebral oksygenering kan redusere risikoen for cerebrale komplikasjoner, men det er ennå ikke påvist slike effekter hos premature spedbarn i store randomiserte kliniske studier. Den nylig fullførte SafeBoosC fase II-studien ble utført på åtte steder i åtte europeiske land. 166 ekstremt premature spedbarn ble randomisert til synlig overvåking av cerebral oksygenering ved nær-infrarød spektroskopi (NIRS) kombinert med en evidensbasert behandlingsretningslinje (eksperimentell gruppe) versus blindet NIRS og behandling som vanlig (kontrollgruppe). Studien fant at NIRS-overvåking i kombinasjon med en evidensbasert behandlingsretningslinje med suksess reduserte byrden av hypoksi og hyperoksi fra 81 % til 36 % timer i løpet av de tre første dagene av livet (p<0,001). Videre var andelen alvorlig hjerneskade vurdert ved sentral avlesning av seriell kranial ultralyd 12,5 % i forsøksgruppen mot 23,4 % i kontrollgruppen, RR 0,53 (95 % KI: 0,26 til 1,08). Mortaliteten var 14 % i den eksperimentelle versus 25 % i kontrollgruppen, RR 0,50 (95 % KI: 0,29 til 1,00). Ingen andre bevis er identifisert. Basert på disse foreløpige funnene planlegger vi en fase III randomisert klinisk studie; SafeBoosC-III-prøven.

Mål Det overordnede målet med SafeBoosC-III-studien er å undersøke fordeler og skader ved behandling basert på nær-infrarød spektroskopiovervåking sammenlignet med behandling som vanlig. Hypotesen er at behandling basert på nær-infrarød spektroskopiovervåking for ekstremt premature spedbarn i løpet av de første 72 timene av livet vil resultere i en reduksjon i alvorlig hjerneskade eller død ved 36 uker postmenstruell alder.

Studiedesign SafeBoosC-III studien vil være en etterforsker-initiert, randomisert, multinasjonal, pragmatisk fase III klinisk åpen studie med et to-parallell gruppedesign. Seksten hundre ekstremt premature spedbarn vil bli inkludert i løpet av 24 måneder ved 50 neonatale intensivavdelinger (NICU) i 20 land (mindre enn to barn per måned per enhet). Datahåndtering og statistisk analyse vil bli blendet.

Kvalifisering Kvalifiserte spedbarn vil bli født før 28 uker etter menstruasjonsalderen; beslutning er tatt om å gi full livsstøtte; signert informert samtykke (med mindre NICU har valgt å bruke "opt-out" eller utsatt samtykke som samtykkemetode); og cerebralt NIRS oksymeter plassert innen 6 timer etter fødselen.

Intervensjoner Deltakerne i forsøksgruppen vil bli overvåket i løpet av de første 72 timene av livet med et cerebralt NIRS oksymeter, plassert innen seks timer etter fødselen og behandlet i henhold til en evidensbasert behandlingsretningslinje. Deltakere i kontrollgruppen vil ikke gjennomgå cerebral oksygeneringsovervåking og vil bli behandlet som vanlig. Hver deltaker vil bli fulgt opp ved 36 uker postmenstruell alder.

Utfall Det primære utfallet vil være en sammensetning av alvorlig hjerneskade (hjerneblødning grad III eller IV, cystisk periventrikulær leukomalacia, cerebellar blødning, post-hemorragisk ventrikkeldilatasjon eller cerebral atrofi) påvist på noen av de rutinemessige ultralydskanene i skallen. disse spedbarn opp til den alderen eller død til 36 uker etter menstruasjonsalderen.

Utforskende resultater vil være en telling av tilstedeværelsen av bronkopulmonal dysplasi, retinopati av prematuritetsstadium 3+ og alvorlig hjerneskade som definert i det primære resultatet, samt bronkopulmonal dysplasi, retinopati av prematuritetsstadium +3, nekrotiserende enterokolitt stadium 2 eller høyere ved bruk av den modifiserte Bells stadieinndeling og/eller fokal tarmperforering, og sepsis med sent utbrudd (>72 timer etter fødsel) definert som behandling med antibiotika i minst fem dager, som isolerte utfall.

Utvalgsstørrelse Vi har beregnet prøvestørrelsen vår basert på primærutfallet med en alfa på 5 %, en potens på 90 % og et forhold på 1:1 mellom intervensjonsgrupper. I SafeBoosC-II-studien var andelen forsøksdeltakere i kontrollgruppen med død eller alvorlig hjerneskade omtrent 34 %. Forutsatt samme andel i SafeBoosC fase III-studiekontrollgruppen og bruker 22 % relativ risikoreduksjon som forventet intervensjonseffekt, må vi randomisere totalt 1600 deltakere.

Sikkerhetsoksimetre godkjent for klinisk bruk hos nyfødte vil bli brukt. Forhåndsdefinerte alvorlige bivirkninger og alvorlige bivirkninger vil bli rapportert separat. En uavhengig dataovervåkings- og sikkerhetskomité vil bli opprettet for å overvåke sikkerheten til forsøksdeltakerne under forsøket.

Etiske vurderinger Godkjenning fra relevante etiske komiteer og/eller institusjonelle vurderingsnemnder er obligatorisk for hvert deltakende senter. Skriftlig informert samtykke fra foreldre vil bli innhentet før randomisering med mindre den etiske komiteen har gitt tillatelse til å bruke utsatt informert samtykke eller forhåndssamtykke. Forsøket vil bli gjennomført i samsvar med retningslinjene i Helsinki-erklæringen i sin siste form og fra den internasjonale konferansen om harmonisering av god klinisk praksis. Det vil bli etablert prosedyrer for å forhindre og minimere risikoen for komplikasjoner for deltakerne, for eksempel komplikasjoner knyttet til enhetshåndteringen. Den evidensbaserte behandlingsretningslinjen inkluderer kun intervensjoner som er vanlig å bruke under intensivbehandling for denne populasjonen.

Prøvevarighet Rekruttering vil begynne i april 2019 og vil bli fullført innen 24 måneder (april 2021).

Perspektiver Hvis den eksperimentelle intervensjonen viser seg vellykket, kan vi redde minst 2000 ekstremt premature barn hvert år fra døden eller et liv med et handikap på grunn av hjerneskade i høyinntektsland. Den påfølgende helseøkonomiske innvirkningen løper inn i milliarder av euro spart årlig.