De hersenen van onze kleinste baby's beschermen Fase III (SafeBoosC)

Achtergrond Elk jaar worden 50.000 extreem vroeg geboren baby's geboren in landen met hoge inkomens die toegang hebben tot neonatale intensive care. Hiervan zullen er 10.000 sterven en nog eens 10.000 zullen cerebrale parese of matige tot ernstige neurocognitieve handicaps krijgen. Tijd doorgebracht buiten de normale cerebrale oxygenatiebereiken (tijd met hypoxie of hyperoxie) wordt in verband gebracht met een slecht neurologisch resultaat bij kinderen en volwassenen. Monitoring van cerebrale oxygenatie kan het risico op cerebrale complicaties verminderen, maar dergelijke effecten zijn nog niet aangetoond bij te vroeg geboren baby's in grote gerandomiseerde klinische onderzoeken. De onlangs afgeronde SafeBoosC fase II-studie werd uitgevoerd op acht locaties in acht Europese landen. 166 extreem premature baby's werden gerandomiseerd naar zichtbare monitoring van cerebrale oxygenatie door middel van nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) in combinatie met een evidence-based behandelingsrichtlijn (experimentele groep) versus geblindeerde NIRS en gebruikelijke behandeling (controlegroep). Uit het onderzoek bleek dat NIRS-monitoring in combinatie met een evidence-based behandelingsrichtlijn met succes de last van hypoxie en hyperoxie verminderde van 81% naar 36% uur gedurende de eerste drie levensdagen (p<0,001). Bovendien was het percentage ernstig hersenletsel dat werd beoordeeld door middel van centrale aflezing van seriële craniale echografie 12,5% in de experimentele groep versus 23,4% in de controlegroep, RR 0,53 (95% BI: 0,26 tot 1,08). De mortaliteit was 14% in de experimentele versus 25% in de controlegroep, RR 0,50 (95% BI: 0,29 tot 1,00). Er is geen ander bewijs gevonden. Op basis van deze voorlopige bevindingen plannen we een fase III gerandomiseerde klinische studie; de SafeBoosC-III-proef.

Doelstellingen De algemene doelstelling van de SafeBoosC-III-studie is het onderzoeken van de voor- en nadelen van behandeling op basis van monitoring met nabij-infraroodspectroscopie in vergelijking met gebruikelijke behandeling. De hypothese is dat behandeling op basis van nabij-infraroodspectroscopie-monitoring van extreem vroeggeboren baby's gedurende de eerste 72 uur van het leven zal resulteren in een vermindering van ernstig hersenletsel of overlijden op 36 weken postmenstruele leeftijd.

Onderzoeksopzet Het SafeBoosC-III-onderzoek zal een door de onderzoeker geïnitieerd, gerandomiseerd, multinationaal, pragmatisch fase-III klinisch open onderzoek zijn met een ontwerp met twee parallelle groepen. Zestienhonderd extreem vroeggeboren baby's zullen binnen 24 maanden worden opgenomen in 50 neonatale intensive care-afdelingen (NICU's) in 20 landen (minder dan twee kinderen per maand per afdeling). Gegevensbeheer en statistische analyse worden geblindeerd.

Geschiktheid In aanmerking komende baby's worden geboren vóór 28 weken postmenstruele leeftijd; er wordt besloten om volledige levensondersteuning te bieden; ondertekende geïnformeerde toestemming (tenzij de NICU ervoor heeft gekozen om 'opt-out' of uitgestelde toestemming te gebruiken als toestemmingsmethode); en cerebrale NIRS-oximeter geplaatst binnen 6 uur na de geboorte.

Interventies Deelnemers aan de experimentele groep worden gedurende de eerste 72 uur van hun leven gevolgd met een cerebrale NIRS-oximeter, geplaatst binnen zes uur na de geboorte, en behandeld volgens een evidence-based behandelrichtlijn. Deelnemers aan de controlegroep ondergaan geen controle van de cerebrale oxygenatie en worden zoals gewoonlijk behandeld. Elke deelnemer wordt 36 weken postmenstrueel gevolgd.

Uitkomsten De primaire uitkomst zal een samenstelling zijn van ernstig hersenletsel (hersenbloeding graad III of IV, cystische periventriculaire leukomalacie, cerebellaire bloeding, post-hemorragische ventriculaire dilatatie of cerebrale atrofie) gedetecteerd op een van de seriële craniale echografieën die routinematig worden uitgevoerd in deze baby's tot die leeftijd of overlijden tot 36 weken postmenstruele leeftijd.

Verkennende uitkomsten zijn een telling van de aanwezigheid van bronchopulmonale dysplasie, prematuriteitsretinopathie stadium 3+ en ernstig hersenletsel zoals gedefinieerd in het primaire eindpunt, evenals bronchopulmonale dysplasie, retinopathie van prematuren stadium +3, necrotiserende enterocolitis stadium 2 of hoger met behulp van de gemodificeerde Bell's stadiëring en / of focale darmperforatie, en sepsis met late aanvang (> 72 uur na de geboorte), gedefinieerd als behandeling met antibiotica gedurende ten minste vijf dagen, als geïsoleerde uitkomsten.

Steekproefomvang We hebben onze steekproefomvang berekend op basis van de primaire uitkomst met een alfa van 5%, een vermogen van 90% en een verhouding van 1:1 tussen interventiegroepen. In de SafeBoosC-II-studie bedroeg het percentage deelnemers aan de studie in de controlegroep met overlijden of ernstig hersenletsel ongeveer 34%. Uitgaande van hetzelfde aandeel in de controlegroep van de SafeBoosC fase III-studie en met een relatieve risicoreductie van 22% als verwacht interventie-effect, zullen we in totaal 1.600 deelnemers moeten randomiseren.

Er zullen veiligheidsoximeters worden gebruikt die zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik bij pasgeboren baby's. Vooraf gedefinieerde ernstige bijwerkingen en ernstige bijwerkingen worden apart gerapporteerd. Er zal een onafhankelijke commissie voor gegevensbewaking en veiligheid worden ingesteld om de veiligheid van de deelnemers aan de proef tijdens de proef te bewaken.

Ethische overwegingen Goedkeuring van de relevante ethische commissies en/of Institutional Review Boards is verplicht voor elk deelnemend centrum. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders zal voorafgaand aan randomisatie worden verkregen, tenzij de ethische commissie toestemming heeft verleend om uitgestelde geïnformeerde toestemming of voorafgaande geïnformeerde toestemming te gebruiken. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki in zijn meest recente vorm en van de Internationale Conferentie voor Harmonisatie van Goede Klinische Praktijken. Er zullen procedures worden opgesteld om het risico op complicaties voor deelnemers te voorkomen en tot een minimum te beperken, zoals complicaties met betrekking tot het hanteren van het apparaat. In de evidence-based behandelrichtlijn zijn alleen interventies opgenomen die veel voorkomen op de intensive care van deze populatie.

Proefduur De werving start in april 2019 en wordt binnen 24 maanden (april 2021) afgerond.

Perspectieven Als de experimentele interventie succesvol blijkt, kunnen we in hoge-inkomenslanden jaarlijks minstens 2.000 extreem vroeggeboren baby's redden van de dood of een leven met een handicap als gevolg van hersenletsel. De daaruit voortvloeiende gevolgen voor de gezondheidseconomie lopen in de miljarden euro's die jaarlijks worden bespaard.