Inhibiteur de PD-1 et chimiothérapie avec irradiation simultanée sur divers sites tumoraux dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé (NIRVANA-LUNG)
La survie globale (SG) des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé (stade IIIB/IV) reste courte après la première ligne de traitement avec une SG médiane de 12,2 mois dans le NSCLC non squameux et de 9,2 mois dans le NSCLC squameux . Dans ce contexte, la mort programmée 1/ligand 1 (PD-1/-L1) a été ciblée avec le nivolumab (IgG4) dans le CPNPC épidermoïde et non épidermoïde avancé, entraînant une augmentation du taux de SG à 1 an d'environ 10 à 15 % dans les deux histologies. Le nivolumab, le pembrolizumab et l'atezolizumab sont désormais considérés comme un standard de soins dans le NSCLC avancé de 2ème ligne et en 1ère ligne pour le pembrolizumab mais le pronostic reste toujours sombre dans le NSCLC avancé. La survie globale (SG) des patients atteints de CBNPC avancé (stade III/IV) reste limitée avec une SG médiane de 12,2 mois dans le CBNPC non épidermoïde et de 9,2 mois dans le CPNPC épidermoïde si anti-PD1 seul. Elle est d'environ 16 mois si le pembrolizumab est associé à une chimiothérapie.
Les données précliniques indiquent que l'efficacité anti-tumorale est augmentée lorsque les anti-PD-1/-L1 sont associés à l'irradiation (IR). La radiothérapie seule peut provoquer la mort des cellules tumorales, ce qui peut augmenter l'antigène tumoral dans la circulation sanguine, favorisant sa reconnaissance par le système immunitaire et son activation contre les cellules tumorales en dehors du champ de rayonnement ("effet abscopal").
L'IR peut également inverser la résistance acquise à l'immunothérapie par blocage de PD-1 en limitant l'épuisement des lymphocytes T.
Grâce à ces données précliniques et cliniques, plusieurs études analysant l'association IR et anti-PD1 dans le NSCLC sont en cours. Parmi elles, deux études testent l'administration d'IR et de nivolumab dans le CBNPC de stade III : l'essai de phase III NCT02768558 (RTOG), et l'essai de phase II NCT02434081 (ETOP). Antonia et al [2017] ont testé l'utilisation d'anti-PD-L1 après chimioradiothérapie dans le CPNPC stade III non résécable. Le délai médian jusqu'à la métastase à distance a été augmenté (23,2 mois contre 14,6 mois, p<0,001). Une augmentation de la SG est donc attendue.
Cependant, aucune étude impliquant la RT concomitante et le pembrolizumab associé à une chimiothérapie dans le NSCLC avancé n'est en cours, ce qui est l'objet de la présente étude, NIRVANA-Lung.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Angers, France
- Institut de Cancérologie de l'Ouest - Site Paul Papin
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Arras, France
- Hopital Privé Arras Les Bonnettes
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Arras, France
- Centre Marie Curie
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Avignon, France
- Institut Sainte Catherine
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Beuvry, France
- Centre Pierre Curie
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Beuvry, France
- Clinique Ambroise Pare
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Blois, France
- Hôpital Simone Veil Blois
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Bordeaux, France
- Institut Bergonie
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Brest, France
- CHRU de Brest
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Caen, France
- Centre François Baclesse
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Caen, France
- Centre Hospitalier Universitaire de Caen - Hopital Cote de Nacre
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Calais, France
- CENTRE HOSPITALIER Dr Jean-Eric TECHER
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Cannes, France
- Centre hospitalier de Cannes Simone Veil
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Chalon-sur-Saône, France
- Centre Hospitalier William Morey
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Chalon-sur-Saône, France
- Institut de Cancerologie de Bourgogne
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Chambray-lès-Tours, France
- Pôle départemental de Cancérologie Libérale 37
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Clermont-Ferrand, France
- Centre Jean Perrin
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Créteil, France
- Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
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Dijon, France
- Centre Georges François Leclerc
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Dijon, France
- Institut de Cancerologie de Bourgogne
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Dijon, France
- Polyclinique du Parc Drevon
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Dunkirk, France
- Centre Hospitalier de Dunkerque
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Dunkirk, France
- Centre André DUTREIX
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La Chaussée-Saint-Victor, France
- Centre de radiothérapie et de cancérologie de Blois
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La Réunion, France
- CHU Sud de la Réunion
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Le Kremlin-Bicêtre, France
- Hopital de Bicetre
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Lille, France
- Centre Oscar Lambret
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Limoges, France, 87039
- Clinique Chenieux
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Marseille, France
- Hôpital Européen Marseille
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Marseille, France
- Hôpital Privé Clairval
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Montpellier, France
- Centre de Cancerologie du Grand Montpellier-Clinique Clementville
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Montélimar, France
- Centre Hospitalier de Montelimar
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Morlaix, France
- Centre Hospitalier des Pays de Morlaix
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Mougins, France
- Centre Azuréen de Cancérologie
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Mougins, France
- Hopital prive Arnault Tzanck
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Nice, France
- Centre Antoine Lacassagne
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Nîmes, France
- CHU de Nîmes
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Paris, France
- Hôpital Pitie Salpétrière
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Paris, France
- Hôpital Tenon
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Paris, France
- Fondation Hôpital Saint-Joseph
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Perpignan, France
- Centre Catalan d'Oncologie
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Reims, France
- Institut Jean Godinot
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Rouen, France
- Hôpital Charles Nicolle
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Rouen, France
- Centre Henri Becquerel
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Rouen, France
- Centre Frédéric Joliot
-
Rouen, France
- Clinique Saint-Hilaire
-
Saint-Cloud, France
- Institut Curie - Hopital Rene Huguenin
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Saint-Etienne, France
- CHU St Etienne
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Saint-Martin-Boulogne, France
- Centre Joliot Curie
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Strasbourg, France
- Centre Paul Strauss
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Tarbes, France
- Polyclinique de l'Ormeau
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Toulouse, France
- Institut Claudius Regaud
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Toulouse, France
- CHU de Toulouse Hopital Larrey
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Valence, France
- Centre Marie Curie
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Valence, France
- Hopital Prive Drome Ardeche
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Vandœuvre-lès-Nancy, France
- Institut de Cancérologie de Lorraine
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Villejuif, France
- Gustave Roussy
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Monaco, Monaco
- Centre Hospitalier Princesse Grace
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude
- CBNPC avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement (stade IIIB/IIIC/IV), épidermoïde ou non épidermoïde
Patients CBNPC éligibles au traitement par pembrolizumab et chimiothérapie selon l'AMM européenne :
- squameux : en association avec le carboplatine et le paclitaxel ou le nab-paclitaxel
- non squameux sans mutations EGFR ou ALK positives : en association avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de platine
- Patient ≥18 ans
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
- Espérance de vie > 3 mois
- Lésion mesurable telle qu'évaluée par RECIST version 1.1
- Métastases et/ou tumeur primaire éligibles à la radiothérapie conventionnelle tridimensionnelle (3D-CRT) ou à la radiothérapie stéréotaxique ablative (SABR) en termes de contraintes de dose à l'organe à risque (selon revue QUANTEC)
Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude :
- nombre absolu de neutrophiles ≥1 500 /mm³
- plaquettes ≥ 100 000/mm³
- hémoglobine > 9 g/dL (transfusions autorisées)
- clairance de la créatinine > 60 mL/min
- bilirubine ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si le syndrome de Gilbert où 3 X LSN est autorisé)
- alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) sériques ≤ 2,5 X LSN (sauf si des métastases hépatiques documentées où ≤ 5 X LSN sont autorisées)
- Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 X LSN (sauf si des métastases osseuses ou hépatiques documentées où ≤ 5 X LSN sont autorisées)
- Rapport international normalisé (INR), prothrombine (PT) et temps de prothrombine (PTT) ≤ 1,5 X LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant)
- Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement/de la thérapie
- Patients affiliés à la sécurité sociale (ou équivalent)
- Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites programmées, et les examens, y compris le suivi
CRITÈRES DE NON-INCLUSION :
- CPNPC non épidermoïde avec mutations tumorales ciblables, mutations activatrices de l'EGFR ou translocation ALK Remarque : la documentation de ces mutations pour l'histologie non épidermoïde est obligatoire en tant que norme de soins
- Patient CBNPC stade IIIB/IIIC éligible aux traitements curatifs (radiothérapie ou chirurgie thoracique) en première ligne de traitement
- Traitement antérieur par costimulation des lymphocytes T ou agents ciblés sur les points de contrôle
- Besoin clinique de radiothérapie (ex : irradiation du cerveau entier, métastase douloureuse, saignement, métastases compressives)
- Irradiation dans les 2 mois précédant l'inclusion
- Carcinomatose leptoméningée, ou métastases aux contours indistincts rendant le ciblage impossible
- Patient présentant des signes de métastases actives (présence de symptômes ou nécessitant un traitement aux stéroïdes) du système nerveux central (SNC) et/ou de méningite carcinomateuse. Le patient présentant des métastases cérébrales peut être inclus s'il est asymptomatique et ne nécessite pas de stéroïdes
Métastases situées à moins de 3 cm des structures préalablement irradiées (doses EQD2) :
- Moelle épinière préalablement irradiée à > 40 Gy ;
- Plexus brachial préalablement irradié à > 50 Gy ;
- Intestin grêle, gros intestin ou estomac préalablement irradié à > 45 Gy ;
- Tronc cérébral préalablement irradié à > 50 Gy ;
- Poumon précédemment irradié avec V20Gy antérieur > 30 %
- Maladie auto-immune active sauf vitiligo, diabète de type 1, hypothyroïdie stabilisée par substitution hormonale, psoriasis
- Pneumopathie interstitielle symptomatique
- Immunosuppression systémique ou médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude
- Traitement concomitant par corticoïdes > 10 mg Note1 : des doses plus élevées de corticoïdes peuvent être prescrites en cas de survenue de toxicités au cours de la radiothérapie ; des doses prophylactiques maximales de 1 mg par kg pendant 2 semaines sont autorisées lors de la délivrance de plus de 6 Gy par fraction Note2 : l'utilisation temporaire de stéroïdes (moins de 4 semaines) à la dose de 1 mg/kg est acceptée
- Malignité invasive antérieure au cours des 2 dernières années (sauf cancer de la peau non mélanome carcinome non invasif in situ du sein, de la cavité buccale, de la vessie ou du col de l'utérus)
- Syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ou comorbidité grave non contrôlée
- Infection actuellement active connue, y compris l'hépatite B et l'hépatite C
- Patient qui a reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l'inscription
- Les patients atteints de toute autre maladie ou maladie nécessitant une hospitalisation ou incompatible avec le traitement à l'étude ne sont pas éligibles. Patient incapable de se conformer aux obligations de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou physiques, ou qui est incapable de comprendre le but et les procédures de l'étude
- Patient ayant pris un médicament expérimental ou ayant utilisé un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant l'inclusion
- Femme enceinte ou allaitante
- Personne privée de liberté ou sous tutelle ou garde à vue
- Si pemetrexed : le patient ne peut ou ne veut pas prendre de suppléments d'acide folique ou de vitamine B12
- Neuropathie périphérique préexistante d'une sévérité de grade ≥ 2 selon NCI CTCAE v5.0
- Hypersensibilité connue à l'un des composés ou substances utilisés dans ce protocole
- Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Pembrolizumab+ Chimiothérapie + Radiothérapie
Dans le bras expérimental, les patients recevront le même traitement que le bras témoin (chimiothérapie plus pembrolizumab) en plus d'une radiothérapie conformationnelle 3D (3D-CRT) ou d'une radiothérapie ablative stéréotaxique (SABR) qui sera délivrée à C2D1, 21 jours après le début du pembrolizumab en utilisant des photons/électrons avec une tumeur englobant un champ standard. La technique d'irradiation (3D-CRT ou SABR) sera à la discrétion du médecin. Idéalement, les patients oligométastatiques (définis par la présence de moins de 6 métastases) devraient être traités par SABR et ceux présentant une maladie non oligométastatique devraient être traités par 3D-CRT. La radiothérapie recevra une dose d'au moins 18 Gy en 3 X 6 Gy pour le 3D-CRT (cf. protocole pour les schémas possibles et la restriction des volumes). La taille de la tumeur irradiée sera ≤ 5 cm (sphère GTV <65 mL) ; une irradiation partielle de la tumeur doit être délivrée si la taille de la tumeur est plus grande tout en respectant les contraintes de dose. |
La technique d'irradiation (3D-CRT ou SABR) sera à la discrétion du médecin.
Autres noms:
le pembrolizumab sera administré selon la norme de soins toutes les 3 semaines jusqu'à progression ou toxicité
pour le CBNPC épidermoïde carboplatine AUC6, paclitaxel 200 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ; pour le CBNPC non épidermoïde carboplatine ASC5 ou cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, et pemetrexed 500 mg/m² toutes les 3 semaines jusqu'à progression ou toxicité
Autres noms:
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Comparateur actif: Pembrolizumab+ Chimiothérapie
Carcinome épidermoïde du poumon : Pembrolizumab toutes les 3 semaines et carboplatine + paclitaxel ou nab paclitaxel toutes les 3 semaines pendant 4 cycles puis pembrolizumab toutes les 3 ou 6 semaines (selon la version actuelle du RCP) Carcinome pulmonaire non épidermoïde : Pembrolizumab toutes les 3 semaines et carboplatine ou cisplatine + pémétrexed toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis pémétrexed plus pembrolizumab toutes les 3 semaines (selon la version actuelle du RCP) Le traitement par pembrolizumab peut être poursuivi tant que le patient ressent un bénéfice clinique, tel qu'évalué par un investigateur, en l'absence de toxicité inacceptable ou de détérioration symptomatique attribuée à la progression de la maladie après une évaluation intégrée des données radiographiques, des résultats de biopsie (si disponibles) et de l'état clinique. . |
le pembrolizumab sera administré selon la norme de soins toutes les 3 semaines jusqu'à progression ou toxicité
pour le CBNPC épidermoïde carboplatine AUC6, paclitaxel 200 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ; pour le CBNPC non épidermoïde carboplatine ASC5 ou cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, et pemetrexed 500 mg/m² toutes les 3 semaines jusqu'à progression ou toxicité
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale à 1 an
Délai: 1 an
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Le critère d'évaluation principal de cet essai est la survie globale (SG) définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la date du décès documenté, quelle qu'en soit la cause, ou du dernier suivi.
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1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Qualité de vie des patients utilisant EORTC-QLQ-C 30
Délai: jusqu'à 2 ans
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La qualité de vie sera évaluée à l'aide du questionnaire QLQ-C 30 de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC).
Il s'agit d'un questionnaire d'auto-évaluation de 30 items développé pour évaluer la qualité de vie des patients atteints de cancer.
Elle est regroupée en cinq sous-échelles fonctionnelles (rôle, fonctionnement physique, cognitif, émotionnel et social).
En outre, il existe trois échelles de symptômes à plusieurs éléments (fatigue, douleur et nausées et vomissements), des questions individuelles concernant les symptômes courants chez les patients atteints de cancer et deux questions évaluant la qualité de vie globale.
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jusqu'à 2 ans
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Réponse tumorale
Délai: 1 an
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La réponse tumorale est définie comme le pourcentage de patients avec une réponse complète (RC) ou partielle (PR), selon RECIST 1.1 et iRECIST (évaluation centralisée de la réponse).
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1 an
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Survie sans progression
Délai: 1 an
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La survie sans progression (SSP) est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression documentée de la maladie (PD) selon RECIST 1.1 et iRECIST (évaluation centralisée de la réponse pour les deux bras), ou le décès, selon la première éventualité.
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1 an
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Contrôles locaux et distants chez les patients irradiés
Délai: 6 mois et 1 an
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Les contrôles locaux et distants chez les patients irradiés sont définis comme le temps écoulé entre la randomisation et le premier événement local ou distant documenté.
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6 mois et 1 an
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Toxicités aiguës/tardives
Délai: 1 an
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La toxicité aiguë/tardive sera évaluée selon l'organigramme et notée par CTCAE v5
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1 an
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Survie spécifique au cancer du poumon non petit
Délai: 1 an
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Évaluer, par rapport aux soins standards, si l'ajout de la radiothérapie améliore la survie des patients jusqu'au décès par cancer du poumon non petit.
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1 an
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Survie globale à 2 ans
Délai: 2 ans
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La survie globale (SG) est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la date du décès documenté, quelle qu'en soit la cause, ou du dernier suivi.
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2 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jérôme DOYEN, MD, Centre Antoine Lacassagne
- Chercheur principal: Antonin LEVY, MD, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
- Chercheur principal: Benjamin BESSE, MD, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Tumeurs des voies respiratoires
- Tumeurs thoraciques
- Tumeurs pulmonaires
- Carcinome bronchique
- Tumeurs bronchiques
- Carcinome pulmonaire non à petites cellules
- Acides aminés, peptides et protéines
- Produits chimiques organiques
- Composés hétérocycliques
- Composés hétérocycliques, 2 anneaux
- Composés hétérocycliques, anneau fusionné
- Techniques d'investigation
- Thérapeutique
- Procédures chirurgicales, opératoires
- Hydrocarbures
- Cycloparaffines
- Hydrocarbures, alicyclique
- Hydrocarbures, cyclique
- Terpènes
- Produits chimiques inorganiques
- Composés de chlore
- Composés d'azote
- Complexes de coordination
- Guanine
- Hypoxanthines
- Purinones
- Purines
- Glutamates
- Acides aminés, acides
- Acides aminés
- Acides aminés, dicarboxylique
- Taxes
- Cyclodécanes
- Diterpènes
- Composés en platine
- Techniques stéréotaxiques
- Procédures neurochirurgicales
- Radiothérapie, assistée par ordinateur
- Pémétrexed
- Carboplatine
- Paclitaxel
- Cisplatine
- Radiothérapie
- pembrolizumab
- Pharmacothérapie
- Radiochirurgie
- Paclitaxel lié à l'albumine de 130 nm
- Radiothérapie, conforme
Autres numéros d'identification d'étude
- UC-0107/1718
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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