Inhibidor de PD-1 y quimioterapia con irradiación concurrente en sitios tumorales variados en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NIRVANA-LUNG)
La supervivencia general (SG) de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado (estadio IIIB/IV) sigue siendo corta después de la primera línea de tratamiento con una mediana de SG de 12,2 meses en NSCLC no escamoso y 9,2 meses en NSCLC escamoso . En este contexto, la muerte programada 1/ligando 1 (PD-1/-L1) se trató con nivolumab (IgG4) en NSCLC escamoso y no escamoso avanzado, lo que provocó un aumento de la tasa de SG a 1 año de aproximadamente 10-15 % en ambos histologías. Nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab ahora se consideran un estándar de atención en el NSCLC avanzado de segunda línea y en la primera línea para pembrolizumab, pero el pronóstico sigue siendo malo en el NSCLC avanzado. La supervivencia general (SG) de los pacientes con NSCLC avanzado (estadio III/IV) sigue siendo limitada, con una mediana de SG de 12,2 meses en NSCLC no escamoso y de 9,2 meses en NSCLC escamoso si se trata solo de anti-PD1. Es de alrededor de 16 meses si se combina pembrolizumab con quimioterapia.
Los datos preclínicos indican que la eficacia antitumoral aumenta cuando los anti-PD-1/-L1 se combinan con irradiación (IR). La radioterapia por sí sola puede provocar la muerte de las células tumorales lo que puede aumentar el antígeno tumoral en el torrente sanguíneo, favoreciendo el reconocimiento por parte del sistema inmunitario y su activación frente a las células tumorales fuera del campo de radiación ("efecto abscopal").
IR también puede revertir la resistencia adquirida a la inmunoterapia de bloqueo de PD-1 al limitar el agotamiento de las células T.
Debido a estos datos preclínicos y clínicos, se están realizando varios estudios que analizan la combinación de IR y anti-PD1 en NSCLC. Entre ellos, dos estudios están probando la administración de IR y nivolumab en NSCLC en estadio III: el ensayo de fase III NCT02768558 (RTOG) y el ensayo de fase II NCT02434081 (ETOP). Antonia et al [2017] probaron el uso de anti-PD-L1 después de la quimiorradioterapia en NSCLC en estadio III no resecable. El tiempo medio hasta la metástasis a distancia aumentó (23,2 meses frente a 14,6 meses, p<0,001). En consecuencia, se espera un aumento de OS.
Sin embargo, no está en curso ningún estudio que involucre RT simultánea y pembrolizumab combinado con quimioterapia en NSCLC avanzado, que es el propósito del presente estudio, NIRVANA-Lung.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Angers, Francia
- Institut de Cancérologie de l'Ouest - Site Paul Papin
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Arras, Francia
- Hopital Privé Arras Les Bonnettes
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Arras, Francia
- Centre Marie Curie
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Avignon, Francia
- Institut Sainte Catherine
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Beuvry, Francia
- Centre Pierre Curie
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Beuvry, Francia
- Clinique Ambroise Pare
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Blois, Francia
- Hôpital Simone Veil Blois
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Bordeaux, Francia
- Institut Bergonie
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Brest, Francia
- CHRU de Brest
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Caen, Francia
- Centre François Baclesse
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Caen, Francia
- Centre Hospitalier Universitaire de Caen - Hopital Cote de Nacre
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Calais, Francia
- CENTRE HOSPITALIER Dr Jean-Eric TECHER
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Cannes, Francia
- Centre hospitalier de Cannes Simone Veil
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Chalon-sur-Saône, Francia
- Centre Hospitalier William Morey
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Chalon-sur-Saône, Francia
- Institut de Cancerologie de Bourgogne
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Chambray-lès-Tours, Francia
- Pôle départemental de Cancérologie Libérale 37
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Clermont-Ferrand, Francia
- Centre Jean Perrin
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Créteil, Francia
- Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
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Dijon, Francia
- Centre Georges François Leclerc
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Dijon, Francia
- Institut de Cancerologie de Bourgogne
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Dijon, Francia
- Polyclinique du Parc Drevon
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Dunkirk, Francia
- Centre Hospitalier de Dunkerque
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Dunkirk, Francia
- Centre André DUTREIX
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La Chaussée-Saint-Victor, Francia
- Centre de radiothérapie et de cancérologie de Blois
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La Réunion, Francia
- CHU Sud de la Réunion
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Le Kremlin-Bicêtre, Francia
- Hopital de Bicetre
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Lille, Francia
- Centre Oscar Lambret
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Limoges, Francia, 87039
- Clinique Chenieux
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Marseille, Francia
- Hôpital Européen Marseille
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Marseille, Francia
- Hôpital Privé Clairval
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Montpellier, Francia
- Centre de Cancerologie du Grand Montpellier-Clinique Clementville
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Montélimar, Francia
- Centre Hospitalier de Montelimar
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Morlaix, Francia
- Centre Hospitalier des Pays de Morlaix
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Mougins, Francia
- Centre Azuréen de Cancérologie
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Mougins, Francia
- Hopital prive Arnault Tzanck
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Nice, Francia
- Centre Antoine Lacassagne
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Nîmes, Francia
- CHU de Nîmes
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Paris, Francia
- Hôpital Pitie Salpétrière
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Paris, Francia
- Hôpital Tenon
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Paris, Francia
- Fondation Hôpital Saint-Joseph
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Perpignan, Francia
- Centre Catalan d'Oncologie
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Reims, Francia
- Institut Jean Godinot
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Rouen, Francia
- Hôpital Charles Nicolle
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Rouen, Francia
- Centre Henri Becquerel
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Rouen, Francia
- Centre Frédéric Joliot
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Rouen, Francia
- Clinique Saint-Hilaire
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Saint-Cloud, Francia
- Institut Curie - Hopital Rene Huguenin
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Saint-Etienne, Francia
- CHU St Etienne
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Saint-Martin-Boulogne, Francia
- Centre Joliot Curie
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Strasbourg, Francia
- Centre Paul Strauss
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Tarbes, Francia
- Polyclinique de l'Ormeau
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Toulouse, Francia
- Institut Claudius Regaud
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Toulouse, Francia
- CHU de Toulouse Hopital Larrey
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Valence, Francia
- Centre Marie Curie
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Valence, Francia
- Hopital Prive Drome Ardeche
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Vandœuvre-lès-Nancy, Francia
- Institut de Cancérologie de Lorraine
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Villejuif, Francia
- Gustave Roussy
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Monaco, Mónaco
- Centre Hospitalier Princesse Grace
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- El paciente debe haber firmado un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
- CPCNP avanzado confirmado histológica o citológicamente (estadio IIIB/IIIC/IV), escamoso o no escamoso
Pacientes con NSCLC aptos para el tratamiento con pembrolizumab y quimioterapia según la autorización de comercialización europea:
- escamoso: en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel
- no escamoso sin mutaciones positivas en EGFR o ALK: en combinación con pemetrexed y una quimioterapia basada en platino
- Paciente ≥18 años
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 - 1
- Esperanza de vida >3 meses
- Lesión medible evaluada por RECIST versión 1.1
- Metástasis y/o tumor primario elegibles para radioterapia convencional tridimensional (3D-CRT) o radioterapia ablativa estereotáctica (SABR) en términos de restricciones de dosis en el órgano en riesgo (según la revisión de QUANTEC)
Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:
- recuento absoluto de neutrófilos de ≥1 500 /mm³
- plaquetas ≥ 100 000/mm³
- hemoglobina >9 g/dL (transfusiones permitidas)
- aclaramiento de creatinina > 60 ml/min
- bilirrubina ≤1,5 X límite superior normal (ULN) (a menos que el síndrome de Gilbert donde se permite 3 X ULN)
- alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 X ULN (a menos que se documente metástasis hepática donde se permita ≤5 X ULN)
- Fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5 X ULN (a menos que se documente metástasis ósea o hepática donde se permita ≤5 X ULN)
- Relación internacional normalizada (INR), protrombina (PT) y tiempo de protrombina (PTT) ≤1,5 X ULN (a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante)
- Las mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el estudio y hasta 6 meses después de completar el tratamiento/terapia.
- Pacientes afiliados al sistema de seguridad social (o equivalente)
- El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas programadas, y los exámenes, incluido el seguimiento.
CRITERIOS DE NO INCLUSIÓN:
- NSCLC no escamoso con mutaciones tumorales específicas, mutaciones activadoras de EGFR o translocación de ALK Nota: la documentación de estas mutaciones para histología no escamosa es obligatoria como tratamiento estándar
- Paciente con NSCLC en estadio IIIB/IIIC elegible para tratamientos curativos (radioterapia torácica o cirugía) en el tratamiento de primera línea
- Terapia previa con coestimulación de células T o agentes dirigidos a puntos de control
- Necesidad clínica de radioterapia (p. ej.: irradiación de todo el cerebro, metástasis dolorosa, hemorragia, metástasis compresivas)
- Irradiación dentro de los 2 meses antes de la inclusión
- Carcinomatosis leptomeníngea o metástasis con bordes indistintos que hacen que la orientación no sea factible
- Paciente con evidencia de metástasis activas (presencia de síntomas o que requieren tratamiento con esteroides) del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Se puede incluir a pacientes con metástasis cerebrales si están asintomáticos y no requieren esteroides
Metástasis localizadas a menos de 3 cm de las estructuras previamente irradiadas (dosis EQD2):
- Médula espinal previamente irradiada a >40 Gy;
- Plexo braquial previamente irradiado a >50 Gy;
- Intestino delgado, intestino grueso o estómago previamente irradiados a >45 Gy;
- Tronco del encéfalo previamente irradiado a >50 Gy;
- Pulmón previamente irradiado con V20Gy anterior >30%
- Enfermedad autoinmune activa excepto vitíligo, diabetes tipo 1, hipotiroidismo estabilizado con sustitución hormonal, psoriasis
- Enfermedad pulmonar intersticial sintomática
- Inmunosupresores sistémicos o medicamentos inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio
- Tratamiento concomitante con esteroides > 10 mg Nota 1: se pueden prescribir dosis más altas de esteroides en caso de aparición de toxicidades durante la radioterapia; se autoriza la dosis profiláctica de máximo 1 mg por kg durante 2 semanas durante el parto de más de 6 Gy por fracción Nota 2: se acepta el uso temporal de esteroides (menos de 4 semanas) a una dosis de 1 mg/kg
- Neoplasia maligna invasiva previa en los últimos 2 años (excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma no invasivo in situ de mama, cavidad oral, vejiga o cuello uterino)
- Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido o comorbilidad grave no controlada
- Infección actualmente activa conocida, incluidas la hepatitis B y la hepatitis C
- Paciente al que se le administró una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
- No son elegibles los pacientes con cualquier otra enfermedad o padecimiento que requiera hospitalización o sea incompatible con el tratamiento del estudio. Paciente que no puede cumplir con las obligaciones del estudio por razones geográficas, sociales o físicas, o que no puede comprender el propósito y los procedimientos del estudio.
- Paciente que haya tomado cualquier medicamento en investigación o haya utilizado un dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la inclusión
- Mujer embarazada o en período de lactancia
- Persona privada de su libertad o bajo custodia protectora o tutela
- Si tiene pemetrexed: el paciente no puede o no quiere tomar suplementos de ácido fólico o vitamina B12
- Neuropatía periférica preexistente de gravedad de grado ≥ 2 según NCI CTCAE v5.0
- Hipersensibilidad conocida a uno de los compuestos o sustancias utilizadas en este protocolo
- Cirugía mayor dentro de los 28 días antes de iniciar el tratamiento del estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Pembrolizumab+ Quimioterapia + Radioterapia
En el grupo experimental, los pacientes recibirán el mismo tratamiento que el grupo de control (quimioterapia más pembrolizumab) además de radioterapia 3D conformada (3D-CRT) o radioterapia ablativa estereotáxica (SABR) que se administrará en C2D1, 21 días después del inicio. de pembrolizumab utilizando fotones/electrones con un campo estándar que abarca el tumor. La técnica de irradiación (3D-CRT o SABR) quedará a criterio del médico. Idealmente, los pacientes oligometastásicos (definidos por la presencia de menos de 6 metástasis) deberían tratarse con SABR y aquellos con enfermedad no oligometastásica deberían tratarse con 3D-CRT. La radioterapia se administrará en una dosis de al menos 18 Gy en 3 X 6 Gy para 3D-CRT (cf. protocolo para posibles esquemas y restricción de volúmenes). El tamaño del tumor irradiado será ≤5 cm (GTV <esfera de 65 ml); Se debe administrar irradiación parcial del tumor si el tamaño del tumor es mayor, respetando las restricciones de dosis. |
La técnica de irradiación (3D-CRT o SABR) quedará a discreción del médico.
Otros nombres:
pembrolizumab se administrará según el estándar de atención cada 3 semanas hasta la progresión o toxicidad
para NSCLC escamoso carboplatino AUC6, paclitaxel 200 mg/m² cada 3 semanas durante 4 ciclos; para NSCLC no escamoso carboplatino AUC5 o cisplatino 75 mg/m² cada 3 semanas durante 4 ciclos, y pemetrexed 500 mg/m² cada 3 semanas hasta progresión o toxicidad
Otros nombres:
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Comparador activo: Pembrolizumab+ Quimioterapia
Carcinoma de pulmón de células escamosas: Pembrolizumab cada 3 semanas y carboplatino + paclitaxel o nab paclitaxel cada 3 semanas durante 4 ciclos y luego pembrolizumab cada 3 o 6 semanas (según la versión actual del SmPC) Carcinoma de pulmón de células no escamosas: Pembrolizumab cada 3 semanas y carboplatino o cisplatino + pemetrexed cada 3 semanas durante 4 ciclos, y luego pemetrexed más pembrolizumab cada 3 semanas (según la versión actual del SmPC) El tratamiento con pembrolizumab puede continuar mientras el paciente experimente un beneficio clínico, según la evaluación de un investigador, en ausencia de toxicidad inaceptable o deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad después de una evaluación integrada de los datos radiográficos, los resultados de la biopsia (si están disponibles) y el estado clínico. . |
pembrolizumab se administrará según el estándar de atención cada 3 semanas hasta la progresión o toxicidad
para NSCLC escamoso carboplatino AUC6, paclitaxel 200 mg/m² cada 3 semanas durante 4 ciclos; para NSCLC no escamoso carboplatino AUC5 o cisplatino 75 mg/m² cada 3 semanas durante 4 ciclos, y pemetrexed 500 mg/m² cada 3 semanas hasta progresión o toxicidad
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general a 1 año
Periodo de tiempo: 1 año
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El criterio de valoración principal de este ensayo es la supervivencia general (SG) definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte documentada por cualquier causa o el último seguimiento.
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Calidad de vida de los pacientes usuarios de EORTC-QLQ-C 30
Periodo de tiempo: hasta 2 años
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La calidad de vida se evaluará mediante el cuestionario QLQ-C 30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).
Es un cuestionario de autoinforme de 30 ítems desarrollado para evaluar la calidad de vida de los pacientes con cáncer.
Se agrupa en cinco subescalas funcionales (rol, funcionamiento físico, cognitivo, emocional y social).
Además, hay tres escalas de síntomas de múltiples elementos (fatiga, dolor y náuseas y vómitos), preguntas individuales sobre síntomas comunes en pacientes con cáncer y dos preguntas que evalúan la calidad de vida general.
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hasta 2 años
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Respuesta tumoral
Periodo de tiempo: 1 año
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La respuesta tumoral se define como el porcentaje de pacientes con una respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR), según RECIST 1.1 e iRECIST (evaluación de respuesta centralizada).
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1 año
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 1 año
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La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión documentada de la enfermedad (PD) según RECIST 1.1 e iRECIST (evaluación de respuesta centralizada para ambos brazos), o la muerte, lo que ocurra primero.
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1 año
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Controles locales y distantes en pacientes irradiados.
Periodo de tiempo: 6 meses y 1 año
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Los controles locales y distantes en pacientes irradiados se definen como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento local o distante documentado.
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6 meses y 1 año
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Toxicidad aguda/tardía
Periodo de tiempo: 1 año
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La toxicidad aguda/tardía se evaluará según el diagrama de flujo y se clasificará mediante CTCAE v5
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1 año
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Supervivencia específica del cáncer de pulmón no pequeño
Periodo de tiempo: 1 año
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Evaluar, en comparación con la atención estándar, si la adición de radioterapia mejora la supervivencia de los pacientes hasta la muerte por cáncer de pulmón no pequeño.
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1 año
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Supervivencia global a 2 años
Periodo de tiempo: 2 años
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La supervivencia general (SG) se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte documentada por cualquier causa o el último seguimiento.
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jérôme DOYEN, MD, Centre Antoine Lacassagne
- Investigador principal: Antonin LEVY, MD, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
- Investigador principal: Benjamin BESSE, MD, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, 2 anillos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Técnicas de investigación
- Terapéutica
- Procedimientos quirúrgicos, operativo
- Hidrocarburos
- Cicloparafinas
- Hidrocarburos, alicíclicos
- Hidrocarburos, cíclico
- Terpenos
- Químicos inorgánicos
- Compuestos de cloro
- Compuestos de nitrógeno
- Complejos de coordinación
- Guanina
- Hipoxantino
- Purinones
- Purinas
- Glutamatos
- Aminoácidos, ácido
- Aminoácidos
- Aminoácidos, dicarboxílico
- Taxaides
- Ciclodecanos
- Diterpenos
- Compuestos de platino
- Técnicas estereotáxicas
- Procedimientos neurociruúrgicos
- Radioterapia, asistida por computadora
- Pemetrexed
- Carboplatino
- Paclitaxel
- Cisplatino
- Radioterapia
- pembrolizumab
- Terapia con drogas
- Radiocirugía
- Paclitaxel de 130 nm en albúmina
- Radioterapia, conforme
Otros números de identificación del estudio
- UC-0107/1718
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .