Inibidor de PD-1 e Quimioterapia com Irradiação Concomitante em Vários Locais Tumorais em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Avançado (NIRVANA-LUNG)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. O paciente deve ter assinado um formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. NSCLC avançado histologicamente ou citologicamente confirmado (estágio IIIB/IIIC/IV), escamoso ou não escamoso

3. Doentes com NSCLC elegíveis para tratamento com pembrolizumab e quimioterapia de acordo com a Autorização de Introdução no Mercado Europeia:

   1. escamosa: em combinação com carboplatina e paclitaxel ou nab-paclitaxel
   2. não escamosa sem mutações EGFR ou ALK positivas: em combinação com pemetrexede e uma quimioterapia à base de platina
4. Paciente ≥18 anos de idade
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
6. Expectativa de vida > 3 meses
7. Lesão mensurável avaliada pelo RECIST versão 1.1
8. Metástases e/ou tumor primário elegíveis para radioterapia convencional tridimensional (3D-CRT) ou radioterapia ablativa estereotáxica (SABR) em termos de restrições de dose em órgão de risco (de acordo com a revisão QUANTEC)

9. Os pacientes devem ter função de órgão adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo:

   1. contagem absoluta de neutrófilos de ≥1 500 /mm³
   2. plaquetas ≥ 100 000/mm³
   3. hemoglobina >9 g/dL (transfusões permitidas)
   4. depuração de creatinina >60 mL/min
   5. bilirrubina ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) (a menos que a síndrome de Gilbert seja permitida em 3 X LSN)
   6. alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 X LSN (a menos que metástase hepática documentada onde ≤5 X LSN seja permitida)
   7. Fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 X LSN (a menos que metástase óssea ou hepática documentada onde ≤5 X LSN seja permitida)
   8. Razão normalizada internacional (INR), protrombina (PT) e tempo de protrombina (PTT) ≤1,5 ​​X LSN (a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante)
10. Mulheres com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e até 6 meses após a conclusão do tratamento/terapia
11. Pacientes inscritos no sistema de segurança social (ou equivalente)
12. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas agendadas e exames, incluindo acompanhamento

CRITÉRIOS DE NÃO INCLUSÃO:

1. NSCLC não escamoso com mutações tumorais direcionáveis, ativando mutações EGFR ou translocação ALK Observação: a documentação dessas mutações para histologia não escamosa é obrigatória como padrão de tratamento
2. Paciente estágio IIIB/IIIC NSCLC elegível para tratamentos curativos (radioterapia torácica ou cirurgia) em tratamento de primeira linha
3. Terapia anterior com co-estimulação de células T ou agentes direcionados a pontos de controle Nota: NSCLC estágio I-III que anteriormente recebeu imunoterapia anti-PD(L)1 de agente único e, por fim, desenvolveu metástases permanece elegível (período mínimo de eliminação da imunoterapia de 3 meses)
4. Necessidade clínica de radioterapia (por exemplo: irradiação de todo o cérebro, metástase dolorosa, sangramento, metástases compressivas)
5. Irradiação dentro de 2 meses antes da inclusão
6. Carcinomatose leptomeníngea ou metástases com bordas indistintas tornando o direcionamento inviável
7. Paciente com evidência de metástases ativas (presença de sintomas ou necessidade de tratamento com esteroides) do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Paciente com metástase cerebral pode ser incluído se assintomático e não necessitar de esteroides

8. Metástases localizadas a 3 cm das estruturas previamente irradiadas (EQD2doses):

   1. Medula espinhal previamente irradiada para >40 Gy;
   2. Plexo braquial previamente irradiado para >50 Gy;
   3. Intestino delgado, intestino grosso ou estômago previamente irradiados para >45 Gy;
   4. Tronco cerebral previamente irradiado para >50 Gy;
   5. Pulmão previamente irradiado com V20Gy anterior >30%
9. Doença autoimune ativa, exceto vitiligo, diabetes tipo 1, hipotireoidismo estabilizado com reposição hormonal, psoríase
10. Doença pulmonar intersticial sintomática
11. Imunossupressão sistêmica ou medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo
12. Tratamento concomitante com esteroides > 10 mg Nota1: dose maior de esteroides pode ser prescrita em caso de ocorrência de toxicidade durante a radioterapia; dose profilática de no máximo 1 mg por kg durante 2 semanas são autorizados durante a entrega de mais de 6 Gy por fração Nota2: o uso temporário de esteróide (menos de 4 semanas) na dose de 1 mg/kg é aceito
13. Malignidade invasiva prévia nos últimos 2 anos (exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma não invasivo in situ da mama, cavidade oral, bexiga ou colo do útero)
14. Síndrome de Imunodeficiência Adquirida Conhecida (AIDS) ou comorbidade grave descontrolada
15. Infecção atualmente ativa conhecida, incluindo hepatite B e hepatite C
16. Paciente que recebeu uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da inscrição
17. Paciente com qualquer outra doença ou doença que requeira hospitalização ou seja incompatível com o tratamento do estudo não são elegíveis. Paciente incapaz de cumprir as obrigações do estudo por motivos geográficos, sociais ou físicos, ou incapaz de entender o propósito e os procedimentos do estudo
18. Paciente que tomou qualquer medicamento experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 30 dias da inclusão
19. Mulher grávida ou amamentando
20. Pessoa privada de liberdade ou sob custódia protetora ou tutela
21. Se pemetrexed: o paciente não pode ou não quer tomar ácido fólico ou suplementação de vitamina B12
22. Neuropatia periférica pré-existente de gravidade de grau ≥ 2 por NCI CTCAE v5.0
23. Hipersensibilidade conhecida a um dos compostos ou substâncias utilizados neste protocolo
24. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo