Évaluation d'une combinaison régorafénib-irinotécan par rapport au régorafénib seul chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (NEXT-REGIRI)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude
• Homme ou femme ≥ 18 ans
• Documentation histologique de l'adénocarcinome du côlon ou du rectum
• Patients atteints d'un cancer colorectal métastatique
• Progression pendant ou dans les 3 mois suivant la dernière administration des thérapies standard approuvées, qui doivent inclure une fluoropyrimidine (ou raltitrexed), de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, un traitement anti VEGF et un traitement anti EGFR (pour les tumeurs de type sauvage RAS)
• Statut de performance ECOG ≤1
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• Patients avec le génotype A/A CCND1 de rs603965 CCND1
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins telle qu'évaluée par les exigences de laboratoire suivantes effectuées dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude : amylase et lipase ≤ 1,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer), Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer et/ou présentant des métastases osseuses), Plaquettes comptage ≥ 100 000/mm3 ; Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3. Transfusion pour répondre au critère d'inclusion, Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN à moins de recevoir un traitement par anticoagulation thérapeutique. Les patients traités avec un anticoagulant, par exemple l'héparine, seront autorisés à participer à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'une anomalie sous-jacente dans ces paramètres. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR et le PTT soient stables sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sanguin ou urinaire au maximum 7 jours avant le début du traitement à l'étude, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement à l'étude
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant d'entrer dans l'étude jusqu'à au moins respectivement 7 mois et 4 mois après la dernière administration du médicament à l'étude de Regorafenib et respectivement 6 mois et 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude d'Irinotecan. L'investigateur ou un associé désigné est prié de conseiller la patiente sur la manière d'obtenir une contraception adéquate. Une contraception adéquate est définie dans l'étude comme toute méthode médicalement recommandée (ou combinaison de méthodes) selon la norme de soins.

Critère d'exclusion:

• Patients avec génotype A/G ou G/G CCND1 de rs603965 CCND1
• Traitement antérieur par régorafénib ou sorafénib
• Traitement préalable avec TAS 102
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude
• Sujets enceintes ou allaitant. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse au maximum 7 jours avant le début du traitement, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du médicament à l'étude
• Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
• Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois)
• Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'étude
• Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
• Hypertension non contrôlée. (Pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
• Épanchement pleural ou ascite causant une insuffisance respiratoire (≥ NCI-CTCAE V5.0 Grade 2 dyspnée)
• Infection en cours > Grade 2 NCI-CTCAE V5.0
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement antiviral
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
• Histoire de l'allogreffe d'organe
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité
• Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ NCI-CTC V5.0 Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Déshydratation NCI-CTCAE V5.0 Grade ≥ 1
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation
• Toute maladie ou condition médicale qui est instable ou qui pourrait
• compromettre la sécurité du sujet et sa conformité à l'étude
• Protéinurie persistante de NCI-CTCAE V5.0 Grade 3 (> 3,5 g/24 heures)
• Patients incapables d'avaler des médicaments oraux
• Toute condition de malabsorption
• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale
• Toxicité non résolue supérieure à NCI-CTCAE V.5.0 Grade 1 attribuée à tout traitement/procédure antérieur à l'exclusion de l'alopécie, de l'hypothyroïdie et de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine ≤ Grade 2
• Participation concomitante ou participation au cours des 30 derniers jours à un autre essai clinique
• Traitement anticancéreux systémique pendant cet essai ou dans les 4 semaines avant la randomisation
• Prise concomitante de millepertuis
• Les vaccins vivants atténués sont interdits 10 jours avant le traitement, pendant le traitement et 6 mois après l'arrêt du traitement
• Antécédents de fistule ou de perforation gastro-intestinale
• Cancer antérieur ou concomitant distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer colorectal dans les 5 ans précédant l'inclusion à l'étude, à l'exception du cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, du cancer de la peau non mélanome et superficiel