Valutazione di una combinazione di Regorafenib-irinotecan rispetto a Regorafenib da solo in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (NEXT-REGIRI)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Maschio o femmina ≥ 18 anni di età
• Documentazione istologica di adenocarcinoma del colon o del retto
• Pazienti con carcinoma colorettale metastatico
• Progressione durante o entro 3 mesi dall'ultima somministrazione di terapie standard approvate, che devono includere una terapia con fluoropirimidina (o raltitrexed), oxaliplatino, irinotecan, anti VEGF e una terapia anti EGFR (per tumori RAS wild-type)
• Performance status ECOG ≤1
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Pazienti con genotipo A/A CCND1 di rs603965 CCND1
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio condotti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio: amilasi e lipasi ≤1,5 ​​x ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN per i pazienti con interessamento epatico del tumore), fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN per pazienti con interessamento epatico per tumore e/o con metastasi ossee), conteggio ≥ 100.000/mm3; Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/ mm3. Trasfusione per soddisfare il criterio di inclusione, creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che non si riceva trattamento con anticoagulanti terapeutici. I pazienti in trattamento con anticoagulanti, ad esempio eparina, potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di un'anomalia sottostante in questi parametri. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando INR e PTT non saranno stabili sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su sangue o urina eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento in studio
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima di entrare nello studio fino ad almeno rispettivamente 7 mesi e 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio di Regorafenib e rispettivamente 6 mesi e 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio di Irinotecan. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un adeguato controllo delle nascite. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con genotipo A/G o G/G CCND1 di rs603965 CCND1
• Precedente trattamento con regorafenib o sorafenib
• Trattamento precedente con TAS 102
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• Soggetti in gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza eseguito un massimo di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del farmaco in studio
• Insufficienza cardiaca congestizia ≥ classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi)
• Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
• Ipertensione incontrollata. (Pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale)
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (≥ NCI-CTCAE V5.0 Grado 2 dispnea)
• Infezione in corso > Grado 2 NCI-CTCAE V5.0
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono trattamento con terapia antivirale
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
• Storia dell'allotrapianto d'organo
• Pazienti con evidenza o anamnesi di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 NCI-CTC V5.0 entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Disidratazione Grado NCI-CTCAE V5.0 ≥ 1
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione
• Qualsiasi malattia o condizione medica che è instabile o potrebbe
• mettere a rischio la sicurezza del soggetto e la sua compliance allo studio
• Proteinuria persistente di grado 3 NCI-CTCAE V5.0 (> 3,5 g/24 ore)
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci per via orale
• Qualsiasi condizione di malassorbimento
• Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o ostruzione intestinale
• Tossicità irrisolta superiore a NCI-CTCAE V.5.0 Grado 1 attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura escluse alopecia, ipotiroidismo e neurotossicità indotta da oxaliplatino ≤ Grado 2
• Partecipazione concomitante o partecipazione negli ultimi 30 giorni a un altro studio clinico
• Terapia antitumorale sistemica durante questo studio o entro 4 settimane prima della randomizzazione
• Assunzione concomitante di erba di San Giovanni
• I vaccini vivi attenuati sono vietati 10 giorni prima del trattamento, durante il trattamento e 6 mesi dopo la fine del trattamento
• Storia di fistola o perforazione gastrointestinale
• Tumore precedente o concomitante che è distinto nel sito primario o nell'istologia dal cancro del colon-retto entro 5 anni prima dell'inclusione nello studio, ad eccezione del cancro cervicale trattato curativamente in situ, cancro della pelle non melanoma e carcinoma superficiale