Evaluación de una combinación de regorafenib e irinotecán versus regorafenib solo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (NEXT-REGIRI)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Hombre o mujer ≥ 18 años de edad
• Documentación histológica de adenocarcinoma de colon o recto
• Pacientes con cáncer colorrectal metastásico
• Progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de terapias estándar aprobadas, que deben incluir una fluoropirimidina (o raltitrexed), oxaliplatino, irinotecán, terapia anti VEGF y terapia anti EGFR (para tumores RAS de tipo salvaje)
• Estado funcional ECOG ≤1
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Pacientes con genotipo A/A CCND1 de rs603965 CCND1
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio realizados dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio: amilasa y lipasa ≤1,5 ​​x ULN, bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer), Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer y/o metástasis óseas), Plaquetas recuento ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/ mm3. Transfusión para cumplir el criterio de inclusión, creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que reciba tratamiento con anticoagulación terapéutica. Los pacientes tratados con anticoagulantes, por ejemplo, heparina, podrán participar siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en estos parámetros. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR y el PTT se estabilicen en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
• Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en sangre u orina un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio hasta al menos 7 meses y 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio, Regorafenib, y 6 meses y 3 meses, respectivamente, después de la última administración del fármaco del estudio, Irinotecan. Se solicita al investigador o a un asociado designado que asesore a la paciente sobre cómo lograr un control de la natalidad adecuado. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método médicamente recomendado (o combinación de métodos) según el estándar de atención.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con genotipo A/G o G/G CCND1 de rs603965 CCND1
• Tratamiento previo con regorafenib o sorafenib
• Tratamiento previo con TAS 102
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio
• Sujetos embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del fármaco del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la New York Heart Association (NYHA)
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
• Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio
• Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
• Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo)
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ NCI-CTCAE V5.0 Grado 2 disnea)
• Infección en curso > Grado 2 NCI-CTCAE V5.0
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requiere tratamiento con terapia antiviral
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
• Historia del aloinjerto de órganos
• Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI-CTC V5.0 Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Deshidratación NCI-CTCAE V5.0 Grado ≥ 1
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación
• Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o que pueda
• poner en peligro la seguridad del sujeto y su cumplimiento en el estudio
• Proteinuria persistente de NCI-CTCAE V5.0 Grado 3 (> 3,5 g/24 horas)
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales.
• Cualquier condición de malabsorción
• Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/u obstrucción intestinal
• Toxicidad no resuelta superior a NCI-CTCAE V.5.0 Grado 1 atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento previo, excepto alopecia, hipotiroidismo y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ Grado 2
• Participación concomitante o participación dentro de los últimos 30 días en otro ensayo clínico
• Terapia anticancerosa sistémica durante este ensayo o dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización
• Ingesta concomitante de hierba de San Juan
• Las vacunas vivas atenuadas están prohibidas 10 días antes del tratamiento, durante el tratamiento y 6 meses después de la finalización del tratamiento.
• Antecedentes de fístula o perforación gastrointestinal
• Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer colorrectal dentro de los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio, excepto el cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, el cáncer de piel no melanoma y el cáncer superficial