Avaliação de uma combinação Regorafenibe-irinotecano versus Regorafenibe isoladamente em pacientes com câncer colorretal metastático (NEXT-REGIRI)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade
• Documentação histológica de adenocarcinoma de cólon ou reto
• Pacientes com câncer colorretal metastático
• Progressão durante ou dentro de 3 meses após a última administração de terapias padrão aprovadas, que devem incluir fluoropirimidina (ou raltitrexed), oxaliplatina, irinotecano, terapia anti-VEGF e terapia anti-EGFR (para tumores RAS de tipo selvagem)
• Estado de desempenho ECOG ≤1
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Pacientes com genótipo A/A CCND1 de rs603965 CCND1
• Função adequada da medula óssea, hepática e renal conforme avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais conduzidos dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo: Amilase e lipase ≤1,5 ​​x LSN, Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático devido ao câncer), Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN para pacientes com envolvimento hepático devido ao câncer e/ou com metástases ósseas), Plaquetas contagem ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/ mm3. Transfusão para atender ao critério de inclusão, Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que receba tratamento com anticoagulação terapêutica. Os pacientes tratados com anticoagulantes, por exemplo, heparina, poderão participar, desde que não haja evidência prévia de uma anormalidade subjacente nesses parâmetros. Monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR e PTT estejam estáveis ​​com base em uma medição pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento
• Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez de sangue ou urina no máximo 7 dias antes do início do tratamento do estudo, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes de entrar no estudo até pelo menos 7 meses e 4 meses, respectivamente, após a última administração do medicamento do estudo Regorafenibe e, respectivamente, 6 meses e 3 meses após a última administração do medicamento do estudo Irinotecano. O investigador ou um associado designado é solicitado a aconselhar o paciente sobre como obter um controle de natalidade adequado. Contracepção adequada é definida no estudo como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) de acordo com o padrão de atendimento.

Critério de exclusão:

• Pacientes com genótipo A/G ou G/G CCND1 de rs603965 CCND1
• Tratamento prévio com regorafenib ou sorafenib
• Tratamento prévio com TAS 102
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do medicamento do estudo
• Sujeitos grávidas ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do medicamento do estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
• Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento do estudo
• Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
• Hipertensão não controlada. (pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal)
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ NCI-CTCAE V5.0 Grau 2 dispnéia)
• Infecção contínua > Grau 2 NCI-CTCAE V5.0
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Hepatite B ou C ativa, ou hepatite B ou C crônica que requer tratamento com terapia antiviral
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
• História do aloenxerto de órgão
• Pacientes com evidência ou histórico de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade
• Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ NCI-CTC V5.0 Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Desidratação NCI-CTCAE V5.0 Grau ≥ 1
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação
• Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou possa
• comprometer a segurança do sujeito e sua adesão ao estudo
• Proteinúria persistente de NCI-CTCAE V5.0 Grau 3 (> 3,5g/24 horas)
• Pacientes incapazes de engolir medicamentos orais
• Qualquer condição de má absorção
• Doença inflamatória intestinal crônica e/ou obstrução intestinal
• Toxicidade não resolvida superior a NCI-CTCAE V.5.0 Grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia, hipotireoidismo e neurotoxicidade induzida por oxaliplatina ≤ Grau 2
• Participação concomitante ou nos últimos 30 dias em outro ensaio clínico
• Terapia anticancerígena sistêmica durante este estudo ou dentro de 4 semanas antes da randomização
• Ingestão concomitante de erva de São João
• Vacinas vivas atenuadas são proibidas 10 dias antes do tratamento, durante o tratamento e 6 meses após o término do tratamento
• História de fístula ou perfuração gastrointestinal
• Câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou na histologia do câncer colorretal dentro de 5 anos antes da inclusão no estudo, exceto para câncer cervical tratado curativamente in situ, câncer de pele não melanoma e câncer superficial