Bewertung einer Regorafenib-Irinotecan-Kombination im Vergleich zu Regorafenib allein bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (NEXT-REGIRI)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor allen studienspezifischen Verfahren eingeholt wurde
• Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt
• Histologische Dokumentation des Adenokarzinoms des Kolons oder Rektums
• Patienten mit metastasiertem Darmkrebs
• Fortschreiten während oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung zugelassener Standardtherapien, die eine Therapie mit Fluoropyrimidin (oder Raltitrexed), Oxaliplatin, Irinotecan, eine Anti-VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie (für RAS-Wildtyp-Tumoren) umfassen müssen
• ECOG-Leistungsstatus ≤1
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Patienten mit A/A CCND1-Genotyp von rs603965 CCND1
• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden: Amylase und Lipase ≤ 1,5 x ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs), Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs und/oder Knochenmetastasen), Blutplättchen Anzahl ≥ 100.000/mm3; Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3. Transfusion zur Erfüllung des Einschlusskriteriums Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, sofern keine Behandlung mit therapeutischer Antikoagulation erfolgt. Patienten, die mit Antikoagulanzien, z. B. Heparin, behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie dieser Parameter vorliegen. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen wird durchgeführt, bis INR und PTT stabil sind, basierend auf einer Messung vor der Dosis, wie durch den lokalen Behandlungsstandard definiert
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung ein Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Beginn der Studienbehandlung dokumentiert werden
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Beginn der Studie bis mindestens 7 Monate bzw. 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments von Regorafenib bzw. 6 Monate bzw. 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments von Irinotecan eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin darüber zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Angemessene Verhütung wird in der Studie als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Versorgungsstandard definiert.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit A/G- oder G/G-CCND1-Genotyp von rs603965 CCND1
• Vorbehandlung mit Regorafenib oder Sorafenib
• Vorbehandlung mit TAS 102
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments
• Schwangere oder stillende Personen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt und vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Ergebnis dokumentiert werden
• Herzinsuffizienz ≥ Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen)
• Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
• Unkontrollierter Bluthochdruck. (Systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Versorgung)
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atmung beeinträchtigt (≥ NCI-CTCAE V5.0 Grad 2 Dyspnoe)
• Anhaltende Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE V5.0
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Aktive Hepatitis B oder C oder chronische Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordern
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
• Geschichte der Organtransplantation
• Patienten mit Anzeichen oder Anamnese einer blutenden Diathese, unabhängig vom Schweregrad
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ NCI-CTC V5.0 Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Dehydrierung NCI-CTCAE V5.0 Grad ≥ 1
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
• Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder sein könnten
• die Sicherheit des Probanden und seine Compliance in der Studie gefährden
• Anhaltende Proteinurie von NCI-CTCAE V5.0 Grad 3 (> 3,5 g/24 Stunden)
• Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können
• Jeder Malabsorptionszustand
• Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss
• Ungelöste Toxizität höher als NCI-CTCAE V.5.0 Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie, Hypothyreose und Oxaliplatin-induzierte Neurotoxizität ≤ Grad 2
• Gleichzeitige Teilnahme oder Teilnahme innerhalb der letzten 30 Tage an einer anderen klinischen Studie
• Systemische Krebstherapie während dieser Studie oder innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung
• Gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut
• Attenuierte Lebendimpfstoffe sind 10 Tage vor der Behandlung, während der Behandlung und 6 Monate nach Beendigung der Behandlung verboten
• Geschichte der gastrointestinalen Fistel oder Perforation
• Früherer oder gleichzeitiger Krebs, der sich in der Primärlokalisation oder Histologie von Darmkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Studieneinschluss unterscheidet, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächlichem