Une étude parallèle de phase 1b/2a sur le DKN-01 en monothérapie ou en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer avancé de la prostate avec DKK1 élevé

Critère d'intégration:

• Âge >18 ans.

• Avoir un cancer d'origine prostatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (adénocarcinome, carcinome peu différencié ou carcinome neuroendocrinien sont tous autorisés).

  • Les patients atteints d'un carcinome neuroendocrine pur doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine, sauf si le patient est intolérant ou refuse la chimiothérapie.
  • Les patients atteints d'un carcinome neuroendocrine pur n'ont pas besoin d'avoir été préalablement traités avec des inhibiteurs de la signalisation des récepteurs aux androgènes (AR) (abiratérone ou enzalutamide ou apalutamide ou darolutamide) mais doivent avoir de la testostérone castrée et avoir une maladie résistante à la castration.
• Castré chirurgicalement ou médicalement, avec des niveaux de testostérone < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Si le patient est traité par des agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (patient n'ayant pas subi d'orchidectomie), ce traitement doit avoir été initié au moins 4 semaines avant C1D1 et doit être poursuivi tout au long de l'étude.
• Cohortes 1A, 1B : Les patients doivent avoir progressé malgré 1 ou plusieurs inhibiteurs de signalisation des récepteurs aux androgènes (AR) (abiratérone ou enzalutamide ou apalutamide ou darolutamide) et n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure à base de taxane pour le cancer de la prostate. Un traitement antérieur avec un inhibiteur de signalisation AR pour une maladie sensible à la castration sera autorisé si le temps jusqu'à la progression était dans l'année suivant le début du traitement. Un traitement antérieur avec une chimiothérapie à base de taxane pour une maladie sensible à la castration sera exclusif. (Un traitement préalable avec un inhibiteur de la signalisation AR n'est pas nécessaire pour le carcinome neuroendocrine pur de la prostate comme dans l'inclusion 2.)
• Cohortes 2A et 2B : les patients doivent avoir progressé malgré 1 ou plusieurs inhibiteurs de la signalisation AR (abiratérone ou enzalutamide ou apalutamide ou darolutamide) et soit ont eu une progression de la maladie, étaient intolérants ou ont refusé 1 ou plusieurs chimiothérapies à base de taxanes pour le CPRCm. (Un traitement préalable avec un inhibiteur de la signalisation AR n'est pas nécessaire pour le carcinome neuroendocrine pur de la prostate comme dans l'inclusion 2.)

• Cohorte 1B. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les directives RECIST v1.1 ET doivent avoir soit :

  • La progression du PSA est définie par les critères du Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) comme un minimum de deux niveaux croissants consécutifs, avec un intervalle de ≥ 1 semaine entre chaque détermination avec un PSA minimum de 1 ng/mL, si le PSA est la seule preuve de évolution, OU
  • Progression osseuse radionucléide telle que définie par au moins deux nouvelles lésions métastatiques (selon PCWG3), OU
  • Progression des tissus mous sur l'imagerie transaxiale : masses de tissus mous nouvelles ou progressives sur la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) telles que définies par RECIST v1.1.

• Cohortes 1A, 2A, 2B. Les patients doivent avoir une progression de base définie comme l'une des suivantes :

  • La progression du PSA est définie par les critères du PCWG3 comme un minimum de deux niveaux croissants consécutifs, avec un intervalle de ≥ 1 semaine entre chaque détermination avec un PSA minimum de 2 ng/mL.
  • Progression osseuse radionucléide telle que définie par au moins deux nouvelles lésions métastatiques (selon PCWG3).
  • Progression des tissus mous sur l'imagerie transaxiale : masses de tissus mous nouvelles ou progressives sur la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) telles que définies par RECIST v1.1.
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Espérance de vie estimée à au moins 3 mois, selon le jugement de l'enquêteur.

• Valeurs de laboratoire initiales requises dans les 14 jours suivant C1D1 :

  • Bilirubine totale dans les limites normales de l'établissement. (Pour les cohortes 2A et 2B, la bilirubine totale < 3 × LSN est acceptable avec des métastases hépatiques connues).
  • Pour les cohortes 1A, 1B, transaminases [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les cohortes 2A et 2B, AST et ALT ≤ 5,0 × LSN sont acceptables avec des métastases hépatiques connues.
  • Créatinine ≤ 2,0 ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min à l'aide de la méthode Cockcroft et Gault (Cockroft et Gault 1976).
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1000 cellules/µl.
  • Nombre absolu de lymphocytes ≥500/µl.
  • Hémoglobine ≥8,5 g/dL.
  • Numération plaquettaire ≥100 000 cellules/µl. (Pour les cohortes 2A et 2B, numération plaquettaire ≥75 000 cellules/µl).
  • Rapport international normalisé (INR) (temps de prothrombine [PT])/temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si vous recevez un anticoagulant, auquel cas INR ≤ 3,0 et aucun saignement actif (c.-à-d. aucun saignement cliniquement significatif dans les 14 jours précédant à la première dose du traitement à l'étude.
• Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances) pendant l'étude et pendant 6 mois après leur dernière dose de médicament à l'étude. Si la partenaire d'une patiente tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à l'étude, l'investigateur doit en être immédiatement informé.
• Fiable et disposé à se rendre disponible pour la durée de l'étude et disposé à suivre les procédures spécifiques à l'étude.
• Fourni un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Soumission d'un rapport de séquençage de nouvelle génération à partir de tissus cancéreux de la prostate ou d'ADNc d'un laboratoire certifié CLIA, si disponible. Si un tel rapport n'est pas disponible, une déclaration attestant l'absence d'un tel rapport est suffisante pour l'éligibilité.

Critère d'exclusion:

• Toute thérapie anticancéreuse (à l'exception de l'analogue ou de l'antagoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante [LHRH]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Toute thérapie anticancéreuse expérimentale dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou arythmie instable au cours des 3 mois.
• Infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées, dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Antécédents de tumeur maligne autre que le cancer de la prostate dans les 2 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme le carcinome cutané non mélanome ou le carcinome canalaire in situ .
• Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avoir un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAg) ou un test positif aux anticorps de l'hépatite C (HCAb). (Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C avec un ARN du virus de l'hépatite C (VHC) indétectable seront éligibles.)
• Antécédents de greffe d'organe solide (c.-à-d. cœur, poumons, foie ou rein).
• Antécédents de greffe de moelle osseuse autologue/allogénique.
• Maladie grave non maligne qui pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur.
• Interventions chirurgicales majeures ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude (interventions chirurgicales mineures dans la semaine suivant l'entrée à l'étude). Remarque : La cystoscopie diagnostique n'est pas exclusive à aucun moment du dépistage. Antécédents d'ostéonécrose de la hanche. Les autres pathologies de la hanche telles que les maladies dégénératives ou les atteintes malignes ne sont pas exclusives. Le dépistage des patients asymptomatiques n'est pas nécessaire.

• Malignité ou métastase du système nerveux central (SNC) active ou non traitée. Le dépistage des métastases du SNC chez les patients asymptomatiques sans antécédents de métastases du SNC n'est pas nécessaire. Les patients présentant des métastases du SNC traitées sont éligibles à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

  • Maladie évaluable en dehors du SNC.
  • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou intrarachidienne.
  • Aucun signe d'œdème vasogène significatif.
  • Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement pour une maladie du SNC. (Les anticonvulsivants à dose stable pendant > un mois sont autorisés.)
  • Pas de rayonnement stéréotaxique, rayonnement du cerveau entier dans les 4 semaines suivant C1D1.
  • Les patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 3 mois précédant C1D1 ne seront pas autorisés.
  • Démonstration radiographique de la stabilité intermédiaire (c.-à-d. aucune progression) entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage.
  • Étude radiographique de dépistage du SNC ≥4 semaines depuis la fin de la radiothérapie ou de la résection chirurgicale et ≥2 semaines depuis l'arrêt des corticostéroïdes.
• Toute autre condition, maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complication du traitement.
• Abus de substances actives.
• Réception de tout vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant sera nécessaire pendant la participation à l'étude.
• Précédemment traité avec une thérapie anti-DKK1.