Параллельное исследование фазы 1b/2a DKN-01 в качестве монотерапии или в комбинации с доцетакселом для лечения распространенного рака предстательной железы с повышенным уровнем DKK1

Критерии включения:

• Возраст >18 лет.

• Наличие гистологически или цитологически подтвержденного рака предстательной железы (допускаются аденокарцинома, низкодифференцированная карцинома или нейроэндокринная карцинома).

  • Пациенты с чистой нейроэндокринной карциномой должны пройти по крайней мере одну линию химиотерапии на основе препаратов платины, если пациент не переносит химиотерапию или отказывается от нее.
  • Пациенты с чистой нейроэндокринной карциномой не обязательно ранее лечились ингибиторами передачи сигналов рецепторов андрогенов (AR) (абиратерон, энзалутамид, апалутамид или даролутамид), но должны иметь кастрированный тестостерон и иметь резистентное к кастрации заболевание.
• Хирургически или медикаментозно кастрированы, с уровнем тестостерона < 50 нг/дл (< 2,0 нМ). Если пациент получает лечение агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) (пациенты, которым не была проведена орхиэктомия), эта терапия должна быть начата как минимум за 4 недели до C1D1 и должна продолжаться на протяжении всего исследования.
• Когорты 1A, 1B: Пациенты должны иметь прогрессирование, несмотря на 1 или более ингибиторов передачи сигналов андрогенных рецепторов (AR) (абиратерон, энзалутамид, апалутамид или даролутамид) и не получали предшествующую химиотерапию на основе таксанов по поводу рака предстательной железы. Предварительное лечение ингибитором передачи сигналов AR для чувствительного к кастрации заболевания будет разрешено, если время до прогрессирования было в пределах 1 года после начала приема препарата. Предварительное лечение химиотерапией на основе таксанов для чувствительного к кастрации заболевания будет исключением. (Предварительное лечение ингибитором передачи сигналов AR не требуется для чистой нейроэндокринной карциномы предстательной железы, как во включении 2.)
• Когорты 2A и 2B: пациенты должны иметь прогрессирование, несмотря на 1 или более ингибиторов передачи сигналов AR (абиратерон, энзалутамид, апалутамид или даролутамид), и либо иметь прогрессирование заболевания, либо не переносить, либо отказываться от 1 или более химиотерапевтических препаратов на основе таксанов для лечения мКРРПЖ. (Предварительное лечение ингибитором передачи сигналов AR не требуется для чистой нейроэндокринной карциномы предстательной железы, как во включении 2.)

• Когорта 1Б. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с рекомендациями RECIST v1.1 И должны иметь:

  • Прогрессирование ПСА определяется критериями Рабочей группы по раку простаты 3 (PCWG3) как минимум два последовательных повышения уровня с интервалом ≥1 недели между каждым определением с минимальным уровнем ПСА 1 нг/мл, если ПСА является единственным доказательством прогрессия, ИЛИ
  • Радионуклидное прогрессирование кости, определяемое как минимум двумя новыми метастатическими поражениями (согласно PCWG3), ИЛИ
  • Прогрессирование мягких тканей при трансаксиальной визуализации: новые или прогрессирующие образования мягких тканей при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с определением RECIST v1.1.

• Когорты 1А, 2А, 2Б. Пациенты должны иметь исходное прогрессирование, определяемое как одно из следующего:

  • Прогрессирование ПСА определяется критериями PCWG3 как минимум два последовательных повышения уровня с интервалом ≥1 недели между каждым определением при минимальном уровне ПСА 2 нг/мл.
  • Радионуклидное прогрессирование кости, определяемое как минимум двумя новыми метастатическими поражениями (согласно PCWG3).
  • Прогрессирование мягких тканей при трансаксиальной визуализации: новые или прогрессирующие образования мягких тканей при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с определением RECIST v1.1.
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев, по мнению исследователя.

• Требуемые исходные лабораторные показатели в течение 14 дней после C1D1:

  • Общий билирубин в пределах нормы для учреждения. (Для когорт 2A и 2B общий билирубин < 3 × ULN является приемлемым с известными метастазами в печень).
  • Для когорт 1A, 1B трансаминазы [аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)] ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН). Для когорт 2A и 2B допустимы уровни АСТ и АЛТ ≤ 5,0 × ВГН при известных метастазах в печень.
  • Креатинин ≤2,0 или расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин с использованием метода Кокрофта и Голта (Cockroft and Gault 1976).
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000 клеток/мкл.
  • Абсолютное количество лимфоцитов ≥500/мкл.
  • Гемоглобин ≥8,5 г/дл.
  • Количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мкл. (Для когорт 2A и 2B количество тромбоцитов ≥75 000 клеток/мкл).
  • Международное нормализованное отношение (МНО) (протромбиновое время [ПВ])/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если только не проводится антикоагулянт, в этом случае МНО ≤3,0 и отсутствие активного кровотечения (т. е. отсутствие клинически значимого кровотечения в течение 14 дней до до первой дозы исследуемой терапии.
• Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции) во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если партнер пациента забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, следует немедленно сообщить об этом исследователю.
• Надежны и готовы быть доступными на время исследования и готовы следовать процедурам, специфичным для исследования.
• Предоставлено письменное информированное согласие до проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием.
• Предоставление отчета о секвенировании нового поколения ткани рака предстательной железы или ctDNA из лаборатории, сертифицированной CLIA, если таковая имеется. Если такой отчет отсутствует, заявление, подтверждающее отсутствие такого отчета, является достаточным для получения права на участие.

Критерий исключения:

• Любая противораковая терапия (за исключением аналога или антагониста лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон [LHRH]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Любая исследуемая противораковая терапия в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, или нестабильная аритмия в течение 3 месяцев.
• Неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции в течение 7 дней после включения в исследование.
• Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме рака предстательной железы, в течение 2 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как немеланомная карцинома кожи или протоковая карцинома in situ .
• Заведомо положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBSAg) или положительный результат теста на антитела к гепатиту С (HCAb). (Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С и неопределяемой РНК вируса гепатита С (ВГС) будут иметь право на участие.)
• История трансплантации паренхиматозных органов (например, сердца, легких, печени или почек).
• История аутологичной/аллогенной трансплантации костного мозга.
• Серьезное незлокачественное заболевание, которое, по мнению исследователя и/или спонсора, может поставить под угрозу цели протокола.
• Крупные хирургические вмешательства или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до включения в исследование (незначительные хирургические вмешательства в течение 1 недели после включения в исследование). Примечание. Диагностическая цистоскопия не является исключением в любое время во время скрининга. В анамнезе остеонекроз тазобедренного сустава. Другие патологии тазобедренного сустава, такие как дегенеративное заболевание или злокачественное поражение, не являются исключением. Скрининг бессимптомных пациентов не требуется.

• Активное или нелеченное злокачественное новообразование или метастазирование в центральную нервную систему (ЦНС). Скрининг метастазов в ЦНС у бессимптомных пациентов без метастазов в ЦНС в анамнезе не требуется. Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

  • Поддающееся оценке заболевание вне ЦНС.
  • Внутричерепных или интраспинальных кровоизлияний в анамнезе нет.
  • Нет признаков значительного вазогенного отека.
  • Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. (Разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе в течение > одного месяца.)
  • Нет стереотаксического облучения, облучение всего головного мозга в течение 4 недель после C1D1.
  • Пациенты с метастазами в ЦНС, подвергшиеся нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 3 месяцев до C1D1, не допускаются.
  • Рентгенологическая демонстрация промежуточной стабильности (т. е. отсутствия прогрессирования) между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
  • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС через ≥4 недель после завершения лучевой терапии или хирургической резекции и через ≥2 недель после прекращения приема кортикостероидов.
• Любое другое состояние, заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает применение исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнения лечения.
• Злоупотребление активными веществами.
• Получение любой живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или ожидание того, что такая живая вакцина потребуется во время участия в исследовании.
• Ранее лечился анти-DKK1 терапией.