Un estudio de fase 1b/2a de brazo paralelo de DKN-01 como monoterapia o en combinación con docetaxel para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado con DKK1 elevado

Criterios de inclusión:

• Edad >18 años.

• Tener un cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente (se permiten adenocarcinoma, carcinoma pobremente diferenciado o carcinoma neuroendocrino).

  • Los pacientes con carcinoma neuroendocrino puro deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia basada en platino, a menos que el paciente sea intolerante o rechace la quimioterapia.
  • Los pacientes con carcinoma neuroendocrino puro no necesitan haber sido tratados previamente con inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos (AR) (abiraterona o enzalutamida o apalutamida o darolutamida) pero deben tener testosterona castrada y tener enfermedad resistente a la castración.
• Castrado quirúrgica o médicamente, con niveles de testosterona de < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Si el paciente está siendo tratado con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (paciente que no se ha sometido a orquiectomía), esta terapia debe haberse iniciado al menos 4 semanas antes de C1D1 y debe continuarse durante todo el estudio.
• Cohortes 1A, 1B: los pacientes deben haber progresado a pesar de 1 o más inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos (AR) (abiraterona o enzalutamida o apalutamida o darolutamida) y no haber recibido quimioterapia previa basada en taxanos para el cáncer de próstata. Se permitirá el tratamiento previo con un inhibidor de la señalización AR para la enfermedad sensible a la castración si el tiempo hasta la progresión fue dentro de 1 año después de comenzar el fármaco. El tratamiento previo con quimioterapia basada en taxanos para la enfermedad sensible a la castración será excluyente. (No se requiere tratamiento previo con un inhibidor de la señalización AR para el carcinoma neuroendocrino de próstata puro como en la inclusión 2).
• Cohortes 2A y 2B: los pacientes deben haber progresado a pesar de 1 o más inhibidores de la señalización de AR (abiraterona o enzalutamida o apalutamida o darolutamida) y tuvieron progresión de la enfermedad, eran intolerantes o rechazaron 1 o más quimioterapias basadas en taxanos para mCRPC. (No se requiere tratamiento previo con un inhibidor de la señalización AR para el carcinoma neuroendocrino de próstata puro como en la inclusión 2).

• Cohorte 1B. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según las pautas RECIST v1.1 Y deben tener:

  • La progresión del PSA se define por los criterios del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) como un mínimo de dos niveles ascendentes consecutivos, con un intervalo de ≥1 semana entre cada determinación con un PSA mínimo de 1 ng/mL, si el PSA es la única evidencia de progresión, O
  • Progresión ósea por radionúclidos definida por al menos dos nuevas lesiones metastásicas (según PCWG3), O
  • Progresión de tejidos blandos en imágenes transaxiales: masas de tejidos blandos nuevas o progresivas en tomografías computarizadas (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) según lo definido por RECIST v1.1.

• Cohortes 1A, 2A, 2B. Los pacientes deben tener una progresión inicial definida como una de las siguientes:

  • La progresión del PSA se define según los criterios PCWG3 como un mínimo de dos niveles ascendentes consecutivos, con un intervalo de ≥1 semana entre cada determinación con un PSA mínimo de 2 ng/mL.
  • Progresión ósea por radionúclidos definida por al menos dos nuevas lesiones metastásicas (según PCWG3).
  • Progresión de tejidos blandos en imágenes transaxiales: masas de tejidos blandos nuevas o progresivas en tomografías computarizadas (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) según lo definido por RECIST v1.1.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses, a juicio del Investigador.

• Valores de laboratorio iniciales requeridos dentro de los 14 días de C1D1:

  • Bilirrubina total dentro de los límites normales para la institución. (Para las cohortes 2A y 2B, la bilirrubina total < 3 × ULN es aceptable con metástasis hepáticas conocidas).
  • Para las cohortes 1A, 1B transaminasas [aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)] ≤1,5 ​​× el límite superior normal (LSN). Para las cohortes 2A y 2B, AST y ALT ≤ 5,0 × ULN son aceptables con metástasis hepáticas conocidas.
  • Creatinina ≤2,0 o aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min utilizando el método de Cockcroft y Gault (Cockroft y Gault 1976).
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000 células/µl.
  • Recuento absoluto de linfocitos ≥500/µl.
  • Hemoglobina ≥8,5 g/dL.
  • Recuento de plaquetas ≥100.000 células/µl. (Para las cohortes 2A y 2B, recuento de plaquetas ≥75 000 células/µl).
  • Cociente internacional normalizado (INR) (tiempo de protrombina [PT])/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​× ULN a menos que reciba anticoagulantes, en cuyo caso INR ≤3,0 y sin sangrado activo (es decir, sin sangrado clínicamente significativo dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
• Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Si la pareja de una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el estudio, se debe informar inmediatamente al investigador.
• Confiable y dispuesto a estar disponible durante la duración del estudio y dispuesto a seguir los procedimientos específicos del estudio.
• Proporcionó consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Envío de un informe de secuenciación de próxima generación de tejido de cáncer de próstata o ctDNA de un laboratorio certificado por CLIA, si está disponible. Si no se dispone de dicho informe, una declaración que acredite la falta de dicho informe es suficiente para la elegibilidad.

Criterio de exclusión:

• Cualquier terapia contra el cáncer (con la excepción del análogo o antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH]) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier terapia contra el cáncer en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o arritmia inestable en los últimos 3 meses.
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas, dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer de próstata dentro de los 2 años previos a la selección, excepto por neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma de piel no melanoma o carcinoma ductal in situ .
• Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tiene antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBSAg) o prueba de anticuerpos de hepatitis C (HCAb) positiva. (Serán elegibles los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C con un ARN del virus de la hepatitis C (VHC) indetectable).
• Antecedentes de trasplante de órganos sólidos (es decir, corazón, pulmones, hígado o riñón).
• Antecedentes de trasplante autólogo/alogénico de médula ósea.
• Enfermedad grave no maligna que pueda comprometer los objetivos del protocolo a juicio del Investigador y/o Promotor.
• Procedimientos quirúrgicos mayores o lesiones traumáticas significativas dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (procedimientos quirúrgicos menores dentro de la semana anterior al ingreso al estudio). Nota: La cistoscopia diagnóstica no es excluyente en ningún momento durante la selección. Antecedentes de osteonecrosis de cadera. Otras patologías de la cadera como enfermedades degenerativas o afectación maligna no son excluyentes. No se requiere cribado de pacientes asintomáticos.

• Neoplasia maligna o metástasis activa o no tratada del sistema nervioso central (SNC). No se requiere la detección de metástasis en el SNC en pacientes asintomáticos sin antecedentes de metástasis en el SNC. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas son elegibles siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

  • Enfermedad evaluable fuera del SNC.
  • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o intraespinal.
  • Sin evidencia de edema vasogénico significativo.
  • No hay requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. (Se permiten anticonvulsivos a una dosis estable durante > un mes).
  • Sin radiación estereotáctica, radiación de todo el cerebro dentro de las 4 semanas de C1D1.
  • No se permitirán pacientes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral en los 3 meses anteriores a C1D1.
  • Demostración radiográfica de estabilidad provisional (es decir, sin progresión) entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
  • Estudio radiográfico de detección del SNC ≥4 semanas desde la finalización de la radioterapia o la resección quirúrgica y ≥2 semanas desde la suspensión de los corticosteroides.
• Cualquier otra afección, enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Abuso de sustancias activas.
• Recepción de cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de que dicha vacuna viva será necesaria durante la participación en el estudio.
• Previamente tratado con una terapia anti-DKK1.