Uno studio di fase 1b/2a a braccio parallelo su DKN-01 in monoterapia o in combinazione con docetaxel per il trattamento del carcinoma prostatico avanzato con DKK1 elevato

Criterio di inclusione:

• Età >18 anni.

• Avere un tumore di origine prostatica confermato istologicamente o citologicamente (sono tutti ammessi adenocarcinoma, carcinoma scarsamente differenziato o carcinoma neuroendocrino).

  • I pazienti con carcinoma neuroendocrino puro devono aver subito almeno una linea di chemioterapia a base di platino a meno che il paziente non sia intollerante o rifiuti la chemioterapia.
  • I pazienti con carcinoma neuroendocrino puro non devono essere stati trattati in precedenza con inibitori del segnale del recettore degli androgeni (AR) (abiraterone o enzalutamide o apalutamide o darolutamide), ma devono avere testosterone castrato e malattia resistente alla castrazione.
• Castrato chirurgicamente o medicalmente, con livelli di testosterone < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Se il paziente è in trattamento con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (paziente che non è stato sottoposto a orchiectomia), questa terapia deve essere iniziata almeno 4 settimane prima del C1D1 e deve essere continuata per tutto lo studio.
• Coorti 1A, 1B: i pazienti devono essere progrediti nonostante 1 o più inibitori di segnalazione del recettore degli androgeni (AR) (abiraterone o enzalutamide o apalutamide o darolutamide) e non hanno ricevuto una precedente chemioterapia a base di taxani per il cancro alla prostata. Il precedente trattamento con un inibitore della segnalazione AR per la malattia sensibile alla castrazione sarà consentito se il tempo alla progressione è stato entro 1 anno dall'inizio del farmaco. Il precedente trattamento con una chemioterapia a base di taxani per la malattia sensibile alla castrazione sarà escludente. (Il trattamento precedente con un inibitore della segnalazione AR non è richiesto per il carcinoma neuroendocrino prostatico puro come nell'inclusione 2.)
• Coorti 2A e 2B: i pazienti devono essere progrediti nonostante 1 o più inibitori di segnalazione AR (abiraterone o enzalutamide o apalutamide o darolutamide) e devono aver avuto progressione della malattia, essere intolleranti o aver rifiutato 1 o più chemioterapie a base di taxani per mCRPC. (Il trattamento precedente con un inibitore della segnalazione AR non è richiesto per il carcinoma neuroendocrino prostatico puro come nell'inclusione 2.)

• Coorte 1B. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo le linee guida RECIST v1.1 E devono avere:

  • La progressione del PSA è definita dai criteri del Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) come un minimo di due livelli in aumento consecutivi, con un intervallo di ≥1 settimana tra ciascuna determinazione con un PSA minimo di 1 ng/mL, se il PSA è l'unica evidenza di progressione, O
  • Progressione ossea del radionuclide come definita da almeno due nuove lesioni metastatiche (secondo PCWG3), OPPURE
  • Progressione dei tessuti molli all'imaging transassiale: masse di tessuti molli nuove o progressive su scansioni di tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) come definito da RECIST v1.1.

• Coorti 1A, 2A, 2B. I pazienti devono avere una progressione al basale definita come una delle seguenti:

  • La progressione del PSA è definita dai criteri PCWG3 come un minimo di due livelli in aumento consecutivi, con un intervallo di ≥1 settimana tra ciascuna determinazione con un PSA minimo di 2 ng/mL.
  • Progressione ossea del radionuclide come definita da almeno due nuove lesioni metastatiche (per PCWG3).
  • Progressione dei tessuti molli all'imaging transassiale: masse di tessuti molli nuove o progressive su scansioni di tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) come definito da RECIST v1.1.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi, a giudizio dello Sperimentatore.

• Valori di laboratorio iniziali richiesti entro 14 giorni da C1D1:

  • Bilirubina totale entro i limiti normali per l'istituzione. (Per le coorti 2A e 2B, la bilirubina totale < 3 × ULN è accettabile con metastasi epatiche note).
  • Per le coorti 1A, 1B transaminasi [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)] ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN). Per le coorti 2A e 2B, AST e ALT ≤ 5,0 × ULN sono accettabili con metastasi epatiche note.
  • Creatinina ≤2,0 o clearance della creatinina calcolata ≥50 mL/min utilizzando il metodo di Cockcroft e Gault (Cockroft e Gault 1976).
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1000 cellule/µl.
  • Conta linfocitaria assoluta ≥500/µl.
  • Emoglobina ≥8,5 g/dL.
  • Conta piastrinica ≥100.000 cellule/µl. (Per le coorti 2A e 2B, conta piastrinica ≥75.000 cellule/µl).
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) (tempo di protrombina [PT])/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che non si ricevano anticoagulanti, nel qual caso INR ≤3,0 e nessun sanguinamento attivo (ossia, nessun sanguinamento clinicamente significativo nei 14 giorni precedenti alla prima dose della terapia in studio.
• I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se la partner di un paziente rimane incinta o sospetta che sia incinta durante la partecipazione allo studio, lo Sperimentatore deve essere immediatamente informato.
• Affidabili e disposti a rendersi disponibili per la durata dello studio e disposti a seguire procedure specifiche dello studio.
• Consenso informato scritto fornito prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Presentazione di un rapporto di sequenziamento di nuova generazione da tessuto tumorale della prostata o ctDNA da un laboratorio certificato CLIA, se disponibile. Se tale relazione non è disponibile, ai fini dell'ammissibilità è sufficiente una dichiarazione che attesti la mancanza di tale relazione.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi terapia antitumorale (ad eccezione dell'analogo o antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi terapia antitumorale sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o aritmia instabile entro 3 mesi.
• Infezioni batteriche, virali o fungine non controllate, entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
• Storia di tumori maligni diversi dal cancro alla prostata nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma duttale in situ .
• Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), avere un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBSAg) o positivo per l'anticorpo dell'epatite C (HCAb). (Saranno idonei i pazienti positivi agli anticorpi dell'epatite C con un RNA del virus dell'epatite C (HCV) non rilevabile.)
• Storia di trapianto di organi solidi (cioè cuore, polmoni, fegato o reni).
• Storia di trapianto di midollo osseo autologo/allogenico.
• Grave malattia non maligna che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor.
• Interventi chirurgici maggiori o lesioni traumatiche significative entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (interventi chirurgici minori entro 1 settimana dall'ingresso nello studio). Nota: la cistoscopia diagnostica non è esclusiva in nessun momento durante lo screening. Storia di osteonecrosi dell'anca. Altre patologie dell'anca come la malattia degenerativa o il coinvolgimento maligno non sono esclusive. Non è richiesto lo screening dei pazienti asintomatici.

• Malignità o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o non trattate. Non è richiesto lo screening per le metastasi del SNC di pazienti asintomatici senza una storia di metastasi del SNC. I pazienti con metastasi del SNC trattate sono ammissibili a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

  • Malattia valutabile al di fuori del SNC.
  • Nessuna storia di emorragia intracranica o intraspinale.
  • Nessuna evidenza di edema vasogenico significativo.
  • Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale. (Sono consentiti anticonvulsivanti a una dose stabile per > un mese.)
  • Nessuna radiazione stereotassica, radiazione dell'intero cervello entro 4 settimane da C1D1.
  • I pazienti con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 3 mesi prima di C1D1 non saranno ammessi.
  • Dimostrazione radiografica di stabilità intermedia (cioè nessuna progressione) tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening.
  • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale ≥4 settimane dal completamento della radioterapia o della resezione chirurgica e ≥2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi.
• Qualsiasi altra condizione, malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
• Abuso di sostanze attive.
• Ricezione di qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o previsione che tale vaccino vivo sarà richiesto durante la partecipazione allo studio.
• Precedentemente trattato con una terapia anti-DKK1.